辅酶Q10氯化钠注射液配伍稳定性初步研究(标题可否换为.doc

合夫与临床常用药物配伍稳定性研究报告 研究单位福建医科大学资产经营有限公司 福建医科大学药学院药理学系 主要研究者姓名林菁 试验者姓名翁绳美林建忠王希 试验起止日期2008.7.142009.1.10 联系电委托单位深圳市腾他药业有限公司 1 合夫与临床常用药物配伍稳定性研究报告 本实验研究辅酶Q10氯化钠注射液商品名合夫与临床常用药配伍的溶液稳定性和急性毒性变化以判断药物配伍的合理性。 1 材料 1.1 药品 合夫辅酶Q10氯化钠注射液西南药业股份有限公司生产规格250ml:5mg批号08040002避光保存。 0.9 氯化钠注射液供对照组药品配制福州海王福药制药有限公司生产市售品250ml瓶批号080519B21。 受试配伍药名称及来源见附录。 1.2 动物 普通级昆明种小鼠雌雄各半18022g福建省疾病预防控制中心实验动物中心提供。 1.3 仪器 雷磁牌精密pH计型号PHS-3B上海精密科学仪器有限公司生产。 2 方法 2.1 药物配伍禁忌 1.按受试配伍药说明书制定加药剂量按最大剂量加至合夫溶液中。 2.每药3复管观察药物混合后即刻、10min、30min、1h、2h、 4h、6h药液性状颜色、澄清度等变化情况。用pH计测定单药和夫、受试药及配伍后即刻、2h、 4h的pH值。 3.结果判断颜色、澄清度变化以“、”表示。全为“”或“”1管以下、pH值无显著变化者判断为无配伍禁忌进行毒性试验。 2.2 毒性试验 参考配伍药急性毒性剂量采用最大给药量法或半数致死量LD50法进行该药以合夫配制的毒性试验实验动物为普通级昆明种小鼠雌雄各半给药途径为尾静脉注射。对于毒性发生快的药物动物4小时内死亡未死亡者状态趋好实验观察3天对于毒性可能较迟发的观察时间延长至714天。 低毒性药物按最大给药剂量给药一次给药未能达到5000mg/kg者于1h内再次给药使总剂量达到5000mg/kg或最大剂量动物数不少于10只。无动物死亡者判定为最大耐受量大于5000mg/kg或相应最大剂量死亡动物数低于3/10者包括死亡动物数为3/10重复实验死亡动物数不高于3/10者判定为 2 LD50大于5000mg/kg或相应最大剂量。必要时设常规配制药实验组。 在最大给药剂量范围内可引起动物死亡的配伍药进行分剂量组毒性试验采用Bliss法计算LD50。必要时设常规配制药实验组。 3 结果与判断 3.1 合夫与受试药未见试管内配伍禁忌且毒性试验结果显示以合夫配制安全性高或毒性未增高的药物品种列于表1。 1毒性低配伍使用安全性高的药物包括序号18的药品最大耐受剂量大于5000mg/kg序号920 的药品LD50大于5000mg/kg序号2144的药品最大耐受剂量最大给药量两次给药无动物死亡为小鼠等效治疗剂量5倍以上序号4557 的药品LD50为小鼠等效治疗剂量10倍以上。 2序号5884的药品LD50在小鼠等效治疗剂量10倍以内与另设的生理盐水配制实验组NS组或与资料比较二组LD50无显著差异视为该药与合夫配伍未增加其对小鼠的毒性。 表1 合夫配制的制剂安全性高或毒性未增高的药物品种 序号 试验编号 药物通用名称 等效治疗量mg/kg1 LD50 mg/kg 倍数2 Q10组 NS组 1 8 注射用头孢米诺钠 351 5000 14 2 23 注射用美洛西林钠 878 5000 5.7 3 24 注射用哌拉西林钠 703 5000 7.1 4 73 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾 210 5000 24 5 76 注射用头孢西丁 351 5000 14 6 88 吡拉西坦注射液 1405 5000 9.2g/kg 3.56 7 103 注射用头孢地秦钠 351 5000 14 8 104 注射用美洛西林舒巴坦钠 659 5000 7.6 9 2 注射用氨苄西林钠 1230 5000 4.07 10 4 注射用阿莫西林舒巴坦钠 790 5000 6.33 11 9 注射用头孢尼西钠 351 5000 14 12 10 注射用头孢哌酮钠 527 5000 9.5 13 11 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 703 5000 7.1 14 13 注射用头孢他啶 527 5000 9.5 3 15 15 注射用头孢唑肟钠 703 5000 7.1 16 28 注射用头孢拉定 351 5000 14 17 62 注射用阿洛西林钠 1400 5000 3.57 18 72 注射用头孢替唑钠 351 5000 14 19 77 注射用头孢孟多酯钠 702 5000 7.1 20 78 注射用哌拉西林他唑巴坦钠 879 5000 5.7 21 30 注射用奥扎格雷钠 14 1000 1940 1580 71 22 34 银杏达莫注射液 6.15 35 138.2 5.7 23 36 醒脑静注射液 3.51 ml 25ml 7.1 24 39 环磷腺苷葡胺注射液 31.6 375 1996 12 25 40 黄芪注射液 7.0g 50g/kg 250g/kg 7.1 26 45 曲克芦丁注射液 63 750 950 12 27 46 小牛血去蛋白提取物注射液 210 1000 耐受量4000 5 28 47 细胞色素C注射液 5.27 187.5 35 29 52 盐酸溴己新注射液 1.4 50 35 30 54 骨肽注射液 17.5 125 7.1 1 55 注射用辅酶A 35 2500 71 32 57 鹿瓜多肽注射液 21 250 12 33 60 依达拉奉注射液 5.27 50 9.5 34 67 注射用还原型谷胱甘肽 210 3000 14 35 68 神经节苷酯 17.5 250 14 36 81 银杏叶提取物注射液 15.4 87.5 5.7 37 82 灯盏细辛注射液 4.39ml 25ml 5.7 38 84 乙酰谷酰胺注射液 105 1250 2.47g/kg 12 39 86 盐酸川嗪注射液 14.1 500 35 40 87 脉络宁注射液 3.51 25ml 803.48g/kg 7.1 41 96 环磷腺苷注射液 7.02 150 21 42 98 疏血通注射液 1.05 ml 25ml 24 4 43 107 注射用甘露聚糖肽 3.5 125 36 44 109 注射用硫普罗宁 35 1250 35 45 44 注射用前列地尔 70g 2000g/kg 23 46 48 法莫替丁注射液 3.51 150 434442 43 47 56 三磷酸腺苷二钠注射液 3.51 250 189.00.52 71 48 75 注射用头孢美唑钠 175 25005000 8690 1428 49 83 肌苷注射液 105 1250 12 50 106 丹参酮A磺酸钠注射液 14 125 9 51 63 注射用氨曲南 175 3024270 3026246 17 52 22 利巴韦林注射液 87.8 1250 14 53 37 肝素钠注射液 1757U 25000U 14 54 49 注射用泮托拉唑 14 300 21 55 51 盐酸氨溴索注射液 5.27 150 28 56 85 盐酸消旋山莨宕碱注射液 7.03 84.667.07 12 57 100 盐酸托烷司琼注射液 0.88 12.5 14 58 20 硫酸小诺霉素注射液 10.5 79.035.48 78.9 7.5 59 33 酚磺乙胺注射液 132 961.3223.6 8001350 7.3 60 3 硫酸阿米卡星注射液 263 258.920.6 257.727.8 61 5 注射用阿奇霉素 88 316.320.8 316.127.1 3.6 62 7 注射用盐酸头孢吡肟 351 2388279 2032191 63 16 盐酸左氧氟沙星注射液 52.7 258.128.1 279.522.5 4.9 64 17 硫酸奈替米星注射液 45.7 31.123.19 29.522.73 65 18 硫酸庆大霉素注射液 14 49.28.46 41.98.72 3.5 66 19 硫酸西索米星注射液 13.2 41.98.7 40.89.8 3.2 67 21 注射用加替沙星 70 178.823.5 191.818.2 2.6 68 25 盐酸克林霉素注射液 210 245.516.3 225.720.7 69 26 注射用磷霉素钠 1405 1257134 1140100 70 35 血塞通注射液 70 380.528.3 395.620.1 5.4 5 71 43 注射用七叶皂苷 3.51 28.92.2 27.41.7 8.2 72 50 西米替丁注射液 35.1 194.719.4 191.716.5 5.5 73 61 注射用头孢硫脒 351 1280153 1258114 3.6 74 74 注射用盐酸头孢替安 702 2580102 2548112 3.7 75 79 注射用克林霉素磷酸酯 105 69536 720.733.9 6.6 76 80 注射用盐酸去甲万古霉素 140 677.777.7 535.5103.8 4.8 77 90 硫酸卡那霉素注射液 132 165.619.9 170.526.5 78 91 盐酸林可霉素注射液 105 20731.1 184.512.0 2 79 92 盐酸胺碘酮注射液 61.5 241.323.6 233.417.2 3.9 80 93 盐酸艾司洛尔注射液 33 107.110.5 109.110.0 3.2 81 94 重酒石酸去甲肾上腺素注射液 1.4 1.580.42 1.430.31 82 99 盐酸昂丹司琼注射液 1.4 5.120.89 4.430.84 3.7 83 102 依托泊苷注射液 110 68.413.8 64.19.3 84 105 硫酸依替米星注射液 26 37.41.8 38.43.5 注1等效治疗量指将临床最大治疗用量按体表面积换算法换算为小鼠等效剂量 注2倍数指实验测得小鼠最大耐受剂量或LD50与小鼠等效治疗剂量的比值 资料所示小鼠静脉给药的最大耐受剂量或LD50 3.2 目前已知不建议配伍使用的药品列于表2。序号14的药品合夫配制组毒性剂量低于生理盐水配制组NS组表明配伍后毒性可能增高。序号57的药品试验剂量与小鼠等效治疗剂量接近未能提供安全性证据。 表2 不建议与合夫配伍使用的药物品种 序号 试验编号 药品通用名称 等效治疗量mg/kg LD50 mg/kg 备 注 Q10组 NS组 1 6 注射用阿昔洛韦 123 500750 1000 LD50较NS组低 2 14 注射用头孢唑林钠 527 40005000 5000 LD50较NS组低 3 32 盐酸丁咯地尔注射液 35 46.65.3 52.95.82 LD50较NS组低11.9 4 95 盐酸维拉帕米注射液 1.75 4.950.84 6.432.10 LD50较NS组低23.0 5 27 双黄连注射液 12.3 ml 25ml/kg 2最大给药量法与等效治疗量比值 6 31 刺五加注射液 87.8 150 1.7最大给药量法与等效治疗量比值 7 97 苦参素注射液 105 71.318.2 LD50低于等效治疗量 6 附录受试配伍药资料及毒性判断结果 受试配伍药名 生产厂家 / 规格 / 批号 3.1.1 最大耐受剂量大于5000mg/kg 注射用头孢米诺钠 海南中化联合制药工业有限公司/0.5g/20080402 注射用美洛西林钠 江西东风药业股份有限公司/1.0g/080366-2 注射用哌拉西林钠 齐鲁制药有限公司/0.5g/8010031BH 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾 珠海联邦药业股份有限公司中山分公司/0.6g /71208502 注射用头孢西丁 深圳致君制药有限公司/1.0g /D20080615 吡拉西坦注射液 浙江瑞星药业股份有限公司/20ml:4g/2008033020070516 注射用头孢地秦钠 丽珠集团丽珠制药厂/1.5g /0706041 注射用美洛西林舒巴坦钠 海南通用三洋药业有限公司/ 1.25g /080308 3.1.2 LD50大于5000mg/kg 注射用氨苄西林钠 山东鲁抗医药股份有限公司/0.5g/L080103 注射用阿莫西林舒巴坦钠 苏州二叶制药有限公司/0.75g2:1 / 071009 注射用头孢尼西钠 海南中化联合制药工业有限公司/1.0g/20080401 注射用头孢哌酮钠 齐鲁制药有限公司/1.0g/7120320AJ 注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠 北京太洋药业有限公司/0.5g1:1/071201 注射用头孢他啶 山西威奇达药业有限公司/1.0g/20080317 注射用头孢唑肟钠 重庆市庆余堂制药有限公司/0.5g/080201 注射用头孢拉定 悦康药业集团有限公司/0.5g/0803132 注射用阿洛西林钠 山东瑞阳制药有限公司/1.0 g/0805251 注射用头孢替唑钠 哈药集团制药厂/0.25g l/200802307 注射用头孢孟多酯钠 苏州二叶制药有限公司/0.5g /080602 注射用哌拉西林他唑巴坦钠 石药集团中诺药业石家庄有限公司/1.125gl/07111413 3.1.3 最大剂量大于小鼠等效治疗剂量5倍以上动物无死亡 注射用奥扎格雷钠 浙江亚太药业股份有限公司/40mg/080301 银杏达莫注射液 山西普德药业有限公司/5ml52mg/20071002 醒脑静注射液 河南天地药业股份有限公司/2ml/20070701-2 环磷腺苷葡胺注射液 广东先强药业有限公司/2ml:30mg/080202 黄芪注射液 沪港新亚药业扬州有限公司/2ml4g/071101 曲克芦丁注射液 上海现代哈森商丘药业有限公司/2ml:60mg/08040311 小牛血去蛋白提取物注射液 湖北武汉怡奥药业有限公司/2ml:80mg/20080103 细胞色素C注射液 成都市天台山制药有限公司/2ml:15mg/071002 7 盐酸溴己新注射液 泗水希尔康制药有限公司/2ml:4mg/0802292 骨肽注射液 镇江恒新药业有限公司/2 ml10mg/070912 注射用辅酶A 武汉长联来福生化药业有限责任公司/100U/200803222 鹿瓜多肽注射液 哈尔滨誉衡药业有限公司/2 ml20mg/08030502 依达拉奉注射液 南京先声东元制药有限公司/5 ml10mg/80-080405 注射用还原型谷胱甘肽 昆明积大制药有限公司/0.6g/080302 神经节苷酯 齐鲁制药有限公司/2 ml20mg/8050281EN 银杏叶提取物注射液 台湾济生化学制药厂股份有限公司/5 ml:17.5mg/BC162 灯盏细辛注射液 云南生物谷灯盏花药业有限公司/10ml/20080450 乙酰谷酰胺注射液 上海复星药业有限公司/2ml:0.1g /08051821 盐酸川嗪注射液 河南辅仁怀庆堂制药有限公司/2ml:40mg /0804122 脉络宁注射液 金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂/10ml/200803301 环磷腺苷注射液 北京四环制药有限公司/2ml:20mg/20070401 疏血通注射液 牡丹江友搏药业有限公司/2ml /08040310804-1 注射用甘露聚糖肽 吉林一心制药有限公司/5mg /0807011 注射用硫普罗宁 河南省新谊药业股份有限公司/0.1g/080107-2 3.1.4 最大给药量法测得LD50大于小鼠等效治疗剂量10倍以上 注射用前列地尔 哈高新白天鹅药业集团公司/100g/080102 法莫替丁注射液 山东方明药业股份有限公司/2ml:20mg/0801292 三磷酸腺苷二钠注射液 徐州莱恩药业有限公司/2 ml20mg/080428 注射用头孢美唑钠 福建省福抗药业股份有限公司/0.5g /18080615 肌苷注射液 天津药业焦作有限公司/2ml:100mg /08051821 丹参酮A磺酸钠注射液 上海第一生化药业有限公司/2ml:10mg /08071824 3.1.5 最大给药量内测得LD50为小鼠等效治疗剂量10倍以上 注射用氨曲南 湖南中南科伦药业有限公司/1g/070308 利巴韦林注射液 长治市三宝生化药业有限公司/1ml:100mg/080410 肝素钠注射液 天津生物化学制药有限公司/ 2ml:1.25万U/20080501 注射用泮托拉唑 山东瑞阳制药有限公司/40 mg/08032801 盐酸氨溴索注射液 天津金耀氨基酸有限公司/2ml:15mg/0803191 盐酸消旋山莨宕碱注射液 天津药业焦作有限公司/1ml:10mg /0792621 盐酸托烷司琼注射液 西南药业股份有限公司/2ml:2mg /080203 3.1.6 LD50与资料所示该药LD50无显著差异且显著高于小鼠等效治疗剂量 硫酸小诺霉素注射液 天津药业焦作有限公司/1ml:30mg/08041021 酚磺乙胺注射液 济南利民制药有限责任公司/2ml:0.25g/08026013 3.1.7 LD50在小鼠等效治疗剂量10倍以内但与生理盐水配制实验组LD50无显著差异 硫酸阿米卡星注射液 山东益康药业有限公司/2ml:0.2g/20803291 8 注射用阿奇霉素 上海新亚药业有限公司/ 0.125g / 注射用盐酸头孢吡肟 苏州东瑞制药有限公司/0.5g/080331003 盐酸左氧氟沙星注射液 扬子江药业集团有限公司2ml:0.1g/08050402/08091701 硫酸奈替米星注射液 四川三精升和制药有限公司/2ml:10万U/080201 硫酸庆大霉素注射液 新乡市常乐制药/1ml:4万U/0804132 硫酸西索米星注射液 江苏鹏鹞药业/1ml:5万U/0706221 注射用加替沙星 武汉人福药业有限责任公司/0.2g/080102-2 盐酸克林霉素注射液 山东华信制药有限公司/2ml:0.3g/08022401 注射用磷霉素钠 哈药集团三精制药股份有限公司/1g/07122001 血塞通注射液 云南植物药业有限公司 / 2ml:100mg/20080118 注射用七叶皂苷 黑龙江省珍宝岛制药有限公司哈尔滨分公司/5 mg/20080202036 西