用药安全性与抗菌药物临床合理应用中的若干问题

1 用药安全性与抗菌药物临床合理应用中的若干问题用药安全性与抗菌药物临床合理应用中的若干问题 2009 年度执业药师年度执业药师 远程继续教育课程 2 抗菌药物临床合理 应用中的若干问题 3 药物安全性的概述 凡事均具有两面性 即 福为祸所系 药品更是如此 药品是把 双刃剑 疗效与不良反应并存 药品除治疗作用外 也存在危害性 它能损害患者 造成 残疾 甚至死亡 其盘根错节 利弊相依 潜伏隐蔽 出没无常 药品和食品的安全性已 成为全球性的严重问题 对药品要一分为二 既要看到有利的一面 又要看到不利的一面 大多数药品均有或 多或少的不良反应 由于基因 性别 年龄 体质 疾病的不同 个体对药物的疗效 不 良反应的表现都不相同 因此 人们须从本质上认识药品 既不恐惧 也不麻痹 要熟悉药品 有效性和安全性 时刻保持高度警惕 细微观察 规避和减少药品对人类的危害 4 药物安全性的概述 当前 药物性损害现已成为主要致死疾病之一 排序于心血管病 肿瘤 慢阻肺 脑卒中之后 位居第 5 据 2005 年报道 美国住院患者发生药物性损害而 死亡的病例年约 10 万例 2006 年美国 ADR 报告已达 49 万份 10 万例住院患者因 ADR 死 亡 为住院患者死因排序第 4 5 位 挪威年均因 ADR 死亡约占住院患者的 11 5 法国年均因 ADR 死亡约占住院患者的 13 0 英国年均因 ADR 死亡约占住院患者的 16 0 2002 年 WHO 世界卫生大会上商定 关于患者安全的决议 统计表明 在发达 国家 每 10 名患者即有 1 名患者在接受医院治疗时受到伤害 5 药物安全性的概述 6 药物安全性的概述 中国药品不良反应报告趋势表 中国药品不良反应报告逐年增长趋 势 年份 报告数量 万人次 增长倍数 2000 年 0 47 0 2002 年 1 70 3 60 2003 年 3 69 7 81 2004 年 10 07 21 22 2005 年 17 30 36 69 2006 年 36 10 76 56 2007 年 54 69 116 00 2008 年 60 21 131 94 7 药物安全性的概述 中国药品不良反应报告趋势 8 药物安全性的概述 据我国 ADR 监测中心 2005 年报告 我国每年发生 ADR 者约 250 万人次 由此而住院者 100 万多人次 其中死亡 50 万人 从而增加医药费 40 亿元 药物 性损害现已对人类健康构成威胁 成为一个全球性的问题 引起人们的广泛关注 依据联 合国的公报 除正常和疾病致死外 2005 年全球人类主要的非正常死因排序为 9 药物安全性的概述表 2 全球人口非正常死因排序和人数 排序 非正常死因 死亡总数 万人次 1 药品不良反应和不良事件 201 0 2 工伤 110 0 3 自杀 101 0 4 道路交通事故 99 9 5 暴力冲突与事件 56 3 6 战争 50 2 7 艾滋病 31 2 8 职业事故 21 0 10 11 药物安全性的概述 依据权威数据统计 2005 年我国各级法院 受理的医疗诉讼案件 为 170 万例 其中涉 及药物纠纷的 63 万例 占纠纷总数的 37 影响社会和谐 12 药物安全性的概述 2004 年 3 月 4 日由卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁布的 药品不良反应报告和监督管理办法 界定 药品不良反应 Advers Drug Reactions ADR 是指合格药品 在正常用法用量 适应证 剂量 给药途径 疗程 相互作用 下 出现的与用 药目的无关的或意外的有害反应 即为药品不良反应 13 药物安全性的概述 根据国际医学科学组织委员会 CIOMS 推荐 分为十分常见 常 见 少见 偶见等 6 级 发生率大于 10 者为十分常见 发生率在 2 10 间者为常见 发生率在 1 2 间者为少见 发生率在 0 1 1 间者为偶见 发生率在 0 01 0 1 间者为罕见 发生率小于 0 01 者为十分罕见 14 药物安全性的概述 药品不良事件 Adverse Drug Event ADE 定义与 ADR 不尽相同 国际协调会议 ICH 的定义为患者在用药时出现的不利临床事件 不一定与该药有因果关系 FDA 定义为患者在应用任何剂量的药物 医疗器械 特殊营养品时出现的可疑不良 后果 WHO 国际药物监测合作中心的定义是患者在用药时所出现的不利临床事件 15 药物安全性的概述表 3 药品不良反应和不良事件的主要区别 药品不良事件 药品不良反应 ADE ADR 因果关系 未必一定有 肯定有 原因 不限定于药品 仅限定于药品 样本量 近期 突发 群体 迁延 散发 个体 性质 假劣药 超适应证 超剂量 疗程 潜在的 正常的 影响 极大 较小 责任 有 无 可预知性 可预警 可防范 16 药物安全性的概述 北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者 在诊断有继发感 染下开具环丙沙星 0 25g bid 服用 3 日而致急性精神失常 休学而被索赔 目前 已有 数百例导致精神异常的报道 西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星 0 2g 100ml 当滴入 30ml 时 突然出现烦躁 抽搐 呼吸急促 心率 130 次 min 立即停药 纠正心衰 对抗 过敏 2 小时后出现房颤 血压降低 呼吸停止而死 氟喹诺酮类如环丙沙星 诺氟沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 依诺沙星等可引起过 敏 过敏性休克 精神错乱 抑郁等 培氟沙星可引起神经系统功能失调 头痛 失眠 17 药物安全性的概述 成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽 少量胸腔积液患者 痰培养有中间葡萄球菌 给予万古霉素 0 5g bid 连续 4 日 出现高热 畏寒 昏迷 白 细胞计数为 0 9 109 L 紧急停药 输血 给予粒细胞集落刺激因子 经 3 日治疗后恢复 白细胞计数为 7 09 109 L 分析与药物直接抑制骨髓有关 另外 万古霉素静注过快 可见心脏停搏 变态 红人或红颈综合征 Red man syndrome 表现为药物热 皮疹 荨麻疹 瘙痒 面 颈 胸 背 上身 上肢皮肤潮红 或血压下降 针刺感 疼痛 肌痉挛 心动过速 注射有关的发红由组胺释放所引起的 18 药物安全性的概述 北京一著名行业医院骨科实施膝关节置换术 行腰部穿刺麻醉 术后 2 日发生下肢截瘫 检查手术 麻醉均未有问题 但腰椎 L3 5 有大量出血性血栓 反 复分析由于术前为预防手术血栓而静滴肝素钠导致凝血机制异常而致 后由无法举证术前 应用和说明书有提示谨慎应用 鉴定为医疗事故败诉被索赔 肝素钠尚可引起血小板减少症 HIT 并可由 HIT 发展为血栓 甚至可在停药后数周 发生 美国 FDA 已于 2006 年 12 月提出警示 19 药物安全性的概述 北京一著名三甲医院的心内科医师 为降压而应用坦洛新 坦 索罗辛 治疗高血压 结果引起纠纷 说明书提示其适应证为良性前列腺增生 女性患者无 前列腺更非前列腺增生 发生投诉而无法举证而败诉 坦洛新为高选择性肾上腺素能 1 受体阻断剂 其中 1 受体又分为 1A 1B 1C 亚型受体 1A 受体主要分布于前列腺 膀胱颈 尿道平滑肌 而 1B 主要分布于血管平滑肌 坦洛新主要选择性阻断泌尿道平滑肌上的 1A 受体 改善 尿频 残尿和排尿困难等症状 而非降低血压 医生单凭经验开药而出现失误 20 药物安全性的概述 2006 年 6 月 四川省乐山医院为一急性胰腺炎伴肿瘤患 者为改善营养和提供热量 静滴脂肪乳 一次 250ml 25g 连续 5 日 导致脂肪代谢严重 紊乱 而死亡 药品说明书明确提示 对严重急性肝损伤 急性胰腺炎 脂质肾病 脑卒 中 高脂血症者禁用 而医师忽视提示 胰腺炎的发病与胆管阻塞 感染 高脂血症有关 禁忌脂肪 其次 在说明书有禁忌证指标下应用 导致患者于术前死亡 被起诉 21 药物安全性的概述药品不良反应发生的前提条件是 1 药品必须是合格的 2 药品的使用 适应证 用法 用量 疗程 联合用药 无禁忌证 必须正确 3 对潜在 重要 ADR 有所提示 签署知情同意 即是说在 ADR 发生时 药品生产企业 流通企业 医院 药店 医师 药师和药品 使用者各方都应是无过错的 不应予赔偿 22 药物安全性的概述 我国临床不合理用药状况不容乐观 如在用药中 医务人员出现过错或低级错误 包括不对症 坦洛新用于降压 超适应证 二甲双胍用于减 肥 错用药 肠球菌感染应用克林霉素 使用过期药 超剂量和疗程用药 用法错误 大观 霉素静注 有禁忌证 司来吉兰用于尿潴留 前列腺增生者 脂肪乳用于胰腺炎患者 等 或患者发生 ADR 后 医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的 则要承 担法律责任 这种过错与 ADR 有着本质的不同 则转变为 ADE 23 药物安全性的概述近 10 年来不良事件不断 引起公众 社会和媒体极大关注 2000 年苯丙醇胺 PPA 召回事件 脑卒中 2001 年西立伐他汀 拜斯亭 召回事件 横纹肌溶解 肌痛 2001 年马兜铃酸 关木通等 召回事件 肾损伤和肾功衰竭 2004 年罗非昔布 万络 召回事件 心血管事件 2005 年米非司酮 含珠停 事件 子宫和生殖器官破裂 2005 年雌激素 口服避孕药 事件 子宫 宫颈肿瘤 2005 年奥司他韦 达菲 事件 日本儿童发生神经精神不良反应及 12 例死亡 2006 年加替沙星 天坤 召回事件 血糖异常 糖尿病 2006 年鱼醒草钠注射液事件 过敏 24 药物安全性的概述 2006 年克林霉素磷酸酯 欣弗 事件 染菌 11 例死亡 2006 年亮菌甲素 齐二药 事件 肾功衰竭 13 例死亡 2007 年广东佰易静注人免疫球蛋白事件 感染病毒 2007 年培高利特 协良行 召回事件 心脏瓣膜病 2007 年替加色罗 泽马可 召回事件 心绞痛 中风 2007 年含钆造影剂致 NSF 问题 肾源性纤维化 2007 年甲氨蝶呤污染阿糖胞苷事件 下肢马尾神经以下瘫痪 298 例 2007 年美国 14 种小儿抗感冒止咳药撤市 儿童 123 例死亡 2007 年硫酸普罗宁 凯西莱 事件 过敏 2007 年胸腺肽注射液事件 过敏 2008 年美国肝素钠召回事件 过敏性休克 81 例死亡 2008 年江西人免疫球蛋白事件 例死亡 25 药物安全性的概述 2008 年头孢曲松钠注射剂事件 截止 2007 6 30 日 国家 ADR 监测中 心共收到 80 余万 ADR ADE 抗感染药约占 50 其中头孢曲松钠有 26000 余份 占 3 其中 严重者 1173 份 含死亡 80 例 2008 年吗替麦考酚酯 骁悉 事件 增加孕妇流产和先天畸形风险 由妊娠给药 C 级降为 D 级 2008 年抗癫痫药 抗抑郁药事件 增加自杀风险 前者是安慰剂的 2 倍 后者主要是青少年 2008 年刺五加注射液事件 3 人死亡 2008 年茵栀黄注射液事件 1 人死亡 2009 年双黄连注射液事件 2 人死亡 尚有 N 个未知 ADE 在威胁 26 药物安全性的概述 国内 外无数次惨痛的 ADE 促使我们清醒的认识到 只管好事 后监测和善后是远远不够的 所有的 ADE 都是以血和生命代价为起始 同时以巨大经济损失而告终 因此 对待 ADE 应像对待疾病一样 要彻底转变观念 做到预防为主 通过各种警戒措施 尽 可能把 ADE 消灭在萌芽状态 将不良事件的防控作前略性的前移 药物警戒含概药品生命周期 包括设计 研发 生产 上市和临床应用全程的风险管 理 对所有潜在的 ADR 苗头进行监控和消除 不能消除的应采取相应警告措施 对医务人员 而言 警戒即为医疗实践中的风险管理 对潜在的 ADE 既要管住源头 又要干预全程 27 药物安全性的概述依据 WHO 和美国资料分析显示 药师干预可防止 ADR 和 ADE 表 3 药师干预可预防药品不良事件的效果 事件性质 可防止 药师干预可防止 致死性 67 57 致残性 84 41 危及生命 28 4 23 8 药师的工作包括书写药历 开展药物浓度监测 医嘱回顾性评述 干预药物治疗 对患者 的危险因素评估 对患者安全用药教育等 在当前滥用药 不合理用药司空见惯的时段 尤为重要 可以说 没有高素质药师 有效的药学服务和监护 合理用药仅是一句虚无飘渺的空话 28 药物安全性的概述 药学服务是一种实践 非在实验室 办公室 教室以完成 须 在患者治疗中实施并获得效果 内容函盖患者用药相关的全部需求 包括选药 确定用药 剂量和用法 处方调配 疗效跟踪 用药方案调整 不良反应防治等全程 药学监护 Pharmaceutical care 是以病人为中心的药学服务实践 药师在参与药物治 疗过程中 负责病人与用药有关的各种需求并为之承担责任 药学监护点 Pharmaceutical care issue 是指药师从专业观点阐述的病人药学需求 药 学监护计划是药师为个体病人制定的一个或多个监护计划 包括药学监护点 期望结果 为达结果而采取的药学干预措施 29 药物安全性的概述 药学干预 Pharmacists intervention 是药师的责任 即对医师处方 正确性进行监督 包括两部分 2007 年 5 月卫生部颁布的 处方管理办法 中 明确 要求药学技术人员不仅对处方的前记 正文 后记逐项检查 同时要对处方用药的适宜性 进行审查 对长期药物治疗方案的干预也是药师的一种责任 对处方合理性 安全性 经济性进行干预 对药品用量 用法 疗程 不良反应 禁忌证 有害的药物相互作用和 配伍禁忌等进行监控 30 药物安全性的概述 药学咨询 Pharmaceutical consulting 是提高药师社会形象和公 众信任度的主要措施 药师要承接和解答患者有关用药的咨询 普及用药常识 指导合理 用药 目前 我国的执业药师有 16 3 万人 医院药师 46 4 万人 但整体素质和专业技能远 远不能满足社会的需求 目前 执业药师的社会认知率较低 一项 1000 例问卷调研显示 一喜一忧 公 众对药师的认知率仅为 13 4 同时药师缺乏历练 实践经验和技能不高 但有 86 的人 认为在用药时须咨询药师 药学干预在于 药物的性质 药物的治疗的监护 张宏昱 张石革 中国药房杂志 2004 年 15 6 132 31 药物安全性的概述美国 FDA 近期提出 质量源于设计 新理念 着重从已发生严重不良 反应的 5 个方面 总结教训用于研发新药 v 构效关系 v 代谢途径 v 相互作用 v 有对映体 v 剂型 如替马沙星与加替沙星 芬氟拉明与培高利特 特非拉定 非索那定 阿司咪唑 去甲阿司咪唑 中药注射剂 口服大杂合汤 注射血管内 单体 杂质 颗粒 32 药物安全性的概述结构关系 氟喹诺酮类药替马沙星 Temafloxacin 于 1992 年在英国上市仅 15 周后 因发现有 过敏 溶血性贫血 例 肾衰 尖端扭转室性心动过速 25 例 心电图 ST 段延长 血 糖异常等不良反应 替马沙星综合征 而被停用 其中左环丙沙星 13 例 加替沙星 8 例 左 氧氟沙星 2 例 33 药物安全性的概述代谢途径 澳大利亚药品不良反应公报 2004 年第 4 期报告 应用培高利特 Pergolide 协良行 治 疗可引起心脏瓣膜病 VHD 止于 2006 年 12 月 31 日 全球总计发生 VHD272 例 培高利特是一种多巴胺 D2 受体激动剂和麦角衍生物 其代谢物作用于 5 羟色胺与 芬氟拉明作用 5 羟色胺再摄取抑制剂 一致 均可引起心脏瓣膜病 VHD 34 药物安全性的概述 药学监护 提高治疗效果 一例原发性肾病综合征伴肺感染者 血肌酐 102 mmol L 医生给予头孢替安一次 1g qd 静脉滴注 头孢替安属于时间依赖性抗生素 消除半衰期为 0 7 1 1 h 无明显抗 菌后效应 PAE 其杀菌活性和临床疗效主要取决于药物浓度超过细菌 MIC 时间的长短 随意延长给药间隔时间 将不能保证 T MIC 持续时间达到给药间隔 40 因此给药方案 选择原则是 应尽可能缩短给药间隔 增加给药次数 药师建议给药方案为一次 1g tid 静脉滴注 结果感染得到控制 35 药物安全性的概述 药学监护 规避不良反应 一女性患者 55 岁 诊断为脑梗死和高血压 药物治疗主要改善微循环和营养脑神经 为主 抗高血压药为利血平氨苯蝶啶 北京降压 0 号 血压控制较好 但出现锥体外系症 状 北京降压 0 号主要成分为利血平 而利血平可使锥体外系统内贮存的多巴胺耗竭 而 使乙酰胆碱的作用相对增强 从而解除黑质对纹状体的抑制作用 出现锥体外系症状 建 议医生停用而改用氨氯地平 3 天后椎体外系反应明显好转 36 药物安全性的概述药学监护 预警不良事件 反应停 事件 1957 年德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制专利药沙利度胺 作为镇静药治疗妊娠初 期的恶心 呕吐等反应 以商品名 反应停 Kevodon 作为非处方药销售 在欧美 非洲 澳洲和日本上市 仅德国在 1959 年每日约 100 万个妇女服用 每月销售量达 1 吨之多 先后 有 46 个国家应用 但以后陆续出现畸胎儿 在使用 反应停 前 德国 海豹胎 出生几 率为 1 10 万 到了 1961 年 出生几率已升至 1 500 增加 200 倍 全球 海豹胎 总计有 10016 例 而出生前死亡的约 7000 例 史称 反应停 事件 37 药物安全性的概述 38 药物安全性的概述 梅瑞公司在上市 7 个月后在美国 FDA 申请注册 负责审评专家 是凯尔西医生 她认为人为的证据多于试验研究 要求提供对妊娠妇女无害证据 3 代生殖 毒性 但公司未做试验而未获准 如在美国上市 据专家保守估计还会有 10000 多例 海 豹胎 出现 高度警戒性源自对患者用药安全的责任心和高超的专业素质 她曾于 20 世纪 40 年 代研究过抗疟药奎宁及代谢物的毒理学 发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的 区别 39 药物安全性的概述 40 药物安全性的概述 众所周知 抗生素和抗菌药物是最为滥用的药物之一 依据统 计 国外住院患者使用抗生素几率为 30 美国为 20 而我国的比例达 67 80 滥用抗生素情况相当严重 人类对大自然无节制的索取 破坏了人与动 植物的生物链 迄今 几乎没有一种抗 菌药物能够幸免耐药 据文献报道 耐红霉素的金葡球菌已超 50 耐头孢菌素的菌株几 达 40 以上 耐氟喹诺酮药的菌株已达 50 75 41 抗菌药物的概述 抗菌药物 Antibacterial drugs 系指对细菌 真菌或分支杆菌的生长 和繁殖过程中产生具有杀灭和抑制作用的微生物产物 或使用化学方法对结构进行修饰和 改造的半合成的衍生物和全合成的仿制品 其具效价和使用期限 对自然环境依据各药的 理化性质具有特殊的限定 其来源包括天然 半合成和全合成产物 42 抗菌药物的概述 20 世纪的中 后期是抗菌药物业绩辉煌的历史瞬间 从 1935 年 德国药师推出的百浪多息 Prontosil 到 1941 年英国微生物学者费 弗莱明在 1928 年发现并 由钱恩合成的青霉素 Penicillin 应用于临床 成为抗梅毒治疗的主要药物 开拓了现代抗微 生物化疗的新纪元 此后 氨基糖苷类 头孢菌素类 大环内酯类 四环素类 多肽类和 氟喹诺酮类等抗菌药物相继上市 使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能 为人类的 繁衍生息作出了杰出的贡献 43 抗菌药物的概述 抗菌药物的问世改变了人类的历史 它赋予极有学识的医师治 愈了梅毒 天花 麻疹 肺炎等传染病 没有抗菌药物 许多活在今天的成年人 或许在 婴儿或青年时期就已夭折 没有抗菌药物 在 1938 以后的 15 年里 100 万人将死于流感 和肺炎 7 万多个母亲将死于产褥热 13 万人将死于梅毒 于 20 世纪 50 年代美国出版的 药物的奇迹 曾指出 感谢抗生素 从 1920 年美国人平均寿命为 54 岁而到今天的 75 岁 在所延长的 21 年的岁月里 首要归功于抗菌药物 当然 我国也不例外 44 抗菌药物的概述 1928 年 英国青年微生物学家弗莱明 Fleming 在实验中偶然发 现了一个惊人的现象 被实验员忘纪清洗和消毒的培养金葡菌的琼脂玻璃平皿上污染了青 霉菌 当时 霉素污染是司空见惯的 而青霉菌生长周围的金葡菌竟出现一圈透明和无菌 的空白 即抑菌圈 发生溶菌现象 他随手刮下一点青霉菌和金葡菌混合在一起在液体中 培养 结果金葡菌几近全被杀灭 揭示了微生物间有相互拮抗的奥秘 即霉菌中的有些物 质可抑制或溶解细菌生长 开创了抗生素 时称抗菌素 治疗细菌等感染的新纪元 于是青 霉素在 941 年问世 此后 氨基糖苷类 头孢菌素类 大环内酯类 四环素 多肽类和氟 喹诺酮类等抗生素相继上市 使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能 为人类的繁衍 生息作出了杰出的贡献 45 抗菌药物的概述 1928 年 9 月 15 日 亚历山大 弗莱明发现了青霉素 这使他在 全世界赢得了 25 个名誉学位 15 个城市的荣誉市民称号及其他 140 多项荣誉 其中包括诺 贝尔医学奖 46 抗菌药物的概述青霉素作用于细胞膜 使大肠杆菌细胞壁膨胀 47 抗菌药物的概述青霉素使大肠杆菌细胞壁过度膨胀 破裂 48 抗菌药物的概述 49 抗菌药物的概述一 内酰胺类抗生素 一 青霉素类抗生素 天然 半合成青霉素 1941 年 二 头孢菌素类抗生素 第 1 第 2 第 3 第 4 代头孢菌素 1962 年 三 其他非典型 内酰胺类抗生素 1 头霉素类抗生素 1980 年 2 碳头孢烯抗生素 1970 年 3 氧头孢烯抗生素 1981 年 4 单环 内酰胺类抗生素 1984 年 四 内酰胺酶抑制剂与其复方制剂 1978 年 二 氨糖苷类抗生素 1949 年 三 大环内酯类抗生素 1952 年 四 四环素类抗生素 1948 年 五 林可霉素类抗生素 1962 年 六 多肽类抗生素 1 糖肽类 2 链肽类 3 环脂肽类 1954 年 七 酰胺醇类抗生素和其他抗生素 1967 年 八 抗结核病药 1949 年 九 抗麻风病药 1943 年 十 氟喹诺酮类化合物 1963 年 十一 磺胺药 1935 年 十二 硝基呋喃类化合物 50 抗菌药物的概述 但 60 年后 自碳青霉烯抗生素的比阿培南 Biapenem 由美国 Wyeth 公司于 2002 年问世 环脂肽类抗生素达托霉素 Deptomycin 由美国 Cubist 公司于 2004 年在美国上市 第 3 代大环内酯类抗生素赛红霉素 Cethromycin 由美国 Abbott 公司于 2004 研制 目前已进入三期临床研究阶段 德国先灵葆雅公司研制的第 3 代三唑类抗真菌 药泊沙康唑 Posaconazole 以商品名 Noxafil 于 2005 年在美国和欧盟上市后 抗生素的研发 速度越来越慢 远远落后于上世纪 80 年代抗生素的顶峰时期 后抗生素时代 已为时不 远 51 抗菌药物的概述 国外 BMJ 报道 在鲑鱼池塘内 1 英亩投放抗生素 50 60kg 可造成长期危害 我国出口虾蟹等养殖水产中常因抗生素超标而被退回 鱼类 的环丙沙星超标 此外 人体内摄入含有抗生素的肉类 鸡 鸭 鱼 肉 进入体内释放抗生素使肠腔内 细菌 不断因抗生素的刺激产生耐药性 导致临床用药无效 近年来 不少手术医师过分依赖抗生素来预防感染 甚至滥用 导致临床耐药菌株越 来越多 甚至为多重耐药 依据统计 一般国外住院患者使用抗生素几率为 30 美国为 20 而我国的比例高达 67 80 其中广谱抗生素联合应用者占 58 滥用抗生素情 况相当严重 52 宿主 病菌 抗菌药物三角关系 53 抗菌药物新药数量和死亡数 54 抗菌药物的概述 2009 年春节后 北京协和医院感染内科碰到了一个棘手患者 重 症监护病房 1 名年仅 21 岁女孩 刚接受肺移植 但医生就在她的胸水和痰液中发现高度耐 药的鲍曼不动杆菌 它能抵抗医生手头几乎所有的抗生素 仅对多粘菌素敏感 但有严重的肾毒性 病人 恰巧患有肾功衰竭 所谓 超级细菌 是指那些几乎对所有抗生素都有抵抗力的细菌 其 出现恰恰是因为抗生素的滥用 这名携带 超级细菌 患者 在 13 岁时就被诊断肺囊性纤维化 因此在过去 8 年中 她一直反反复复地应用各种抗生素 大量的抗生素虽杀死无数试图侵蚀女孩的细菌 但 也 锤炼 出不再害怕抗生素的 超级细菌 无药可医 一个极危险的 后抗感染时代 信号 55 抗菌药物临床应用若干问题 抗菌药物治疗失败主要因素 细菌产生耐药性 抗菌谱与适应证不适宜 给药途径不当 给药时机 时间依赖与浓度依赖型 剂量不当 靶组织 病灶 药物分布差 储存不当 判断错误导致误诊 混合感染 药物联合应用 输液配伍不当 56 抗菌药物临床应用若干问题抗菌药物在临床应用的若干问题需要思考 1 对感染预防用药与治疗用药的区别 围手术期 2 抗菌药物的适应证与细菌培养 3 抗菌药物与酶的相关性 4 抗菌药物的联合用药 5 细菌耐药性与对策 6 抗菌药物的适宜溶媒与滴速控制 7 有关抗菌药物的给药时间 8 过敏反应与皮肤敏感试验 57 抗菌药物临床应用若干问题 一 预防与治疗用药 案例 1 北京一以创伤 烧伤卓著的综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正 术 为预防感染术前 3 日静滴头孢哌酮 舒巴坦 铃兰欣 3g bid 术后继续应用 13 日 曾出 现腹泻先兆 发生严重球 杆菌失调 抗生素相关性腹泻 二重感染 ADD 而死 分析为 大量 长期滥用抗生素而引起 后由于无法举证预防感染应用大量 长期 超广谱抗生素 的证据 而败诉被索赔 AAD 发病率因人群及抗生素差异而不同 一般在 5 25 58 抗菌药物临床应用若干问题 病因 1 抗生素造成肠道菌群失调 使肠道生理性菌明显 减少 多糖发酵成短链脂肪酸减少 未经发酵的多糖 有机酸 阳离子滞留肠道引起渗透 性腹泻 2 氨基糖苷类 多粘菌素 四环素 新霉素 杆菌肽等可直接引起肠黏膜损害 肠上皮 纤毛萎缩 细胞内酶活性降低 导致吸收不良性腹泻 或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少 致吸收障碍性腹泻 3 抗生素使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素 毒素 A 和细胞毒素 毒素 B 毒素 A 破坏黏膜上皮细胞的 cAMP 系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻 毒素 B 直接损 伤肠壁细胞 引起炎症 渗出性腹泻 4 某些抗生素 红霉素 是胃动素受体激动剂 刺激胃窦和十二指肠收缩 引起肠蠕动 导致腹泻 肠痉挛 59 抗菌药物临床应用若干问题 研究显示 第 3 代头孢菌素 内酰胺酶抑制剂与 2 代头孢比较有显著性差异 应用抗生素级别越高 AAD 出现时间越早 为老年人选用抗生素 依据感染 能应用窄谱低级尽量不用高级 超广谱 能 不加 内酰胺酶不选加酶 能单一用药尽量不联合用药 在用药 4 5 天后注意大便 性状 必要时做便球 杆比例 大便涂片查找真菌 AAD 发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主 但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者 建议静滴治疗 较长程用药或联合用药时 如泌尿或胆系感染 甚至混合感染 可同服肠 道益生菌 利于肠黏膜屏障修复 保证肠道菌群的平衡 延迟或减少 AAD 的发生 吴迪 沈可欣 中华医院感染学杂志 2007 17 5 587 周雪艳 中国微生态学杂志 2004 16 6 376 377 Mcfarland LV antibiotic assciated diarrhea Dig dis 1998 16 292 307 60 抗菌药物临床应用若干问题预防性用药的意义 预防性用药与治疗用药的概念截然不同 预防性用药是在感染尚未发生之前即开始用 药 主要是因为患者具有将经感染的高危因素 如手术 创伤 分娩 侵袭性操作 的经历 要有明确的时间性和目标性 预防手术所致的感染 应强调在手术操作时人体组织中的抗 生素浓度保持在有效杀菌水平 手术结束后则应尽快停用 长时间应用预防性抗生素不但 失去了预防的意义 且还有可能诱发更为严重的难治性感染的可能 菌群失调或二重感染 甚至死亡 61 抗菌药物临床应用若干问题 要严格控制围手术期预防性应用抗生素的指证 对预期感染率在 5 以上或一旦发生感染其后果严重的病例择时应用抗生素 美国指南和我国抗菌药物应用指导原则对预防性用药均有明确规定 手术野有否污 染或污染可能 分娩期新生儿 B 族链球菌感染的预防 脾切除后菌血症的预防 有基础心 脏病者细菌性心内膜炎的预防 血液病及免疫缺陷者感染的预防等 目前在预防用药中存在许多问题 如适应证不当 用药时机不当 疗程过长 预防 与治疗概念混淆 选药不当 局部用药过多等 62 抗菌药物临床应用若干问题 63 抗菌药物临床应用若干问题 64 抗菌药物临床应用若干问题 1 分清手术类别 1 一类手术 无菌 一般不推荐应用但对创面大 一旦发生感染后果严重 有人造物遗留 病例如心脏人工瓣膜 血管搭桥 关节置换术 头颅 眼内手术 永久性心脏起博器放置 高龄或免疫缺陷者等高危人群 2 二类手术 无菌 污染 空腔脏器术 如消化道 肺 支气管 气管 泌尿生殖道术 3 三类手术 污染和感染 如肠道手术 严重的组织损伤及污染的创伤手术 大面积烧伤 器官移植术 特殊情况有引发感染可能性的病例 如糖尿病 粒细胞减少 接受肾上腺皮 质激素 免疫抑制剂和抗肿瘤药治疗者 而术前已存在细菌性感染的手术 如腹腔脏器穿 孔腹膜炎 脓肿切除术 气性坏疽截肢术等 属于抗菌药物治疗性应用 许恒忠 中国医院用药评价与分析杂志 2008 8 2 94 65 抗菌药物临床应用若干问题 围手术期也称手术全期 术前 术中及术后 指护士 从迎接病人进入外科病房 确定手术治疗起到病人术后痊愈回家这段时期 根据时间的不 同可分为 66 抗菌药物临床应用若干问题 2 针对菌群和保证感染组织的药物浓度 鉴于组织屏障 脂溶性 药物性质等因素 有些组织不易被抗菌药物所穿透 选药 时应予注意 颅脑外科感染可选青霉素和头孢菌素类 氨曲南 氟喹诺酮类和亚胺培南 美罗培南 骨组织感染可选克林霉素 头孢拉定 头孢呋辛和环丙沙星 矫形外科 螺钉 钢板 金属环节植入 手术 宜选头孢唑啉 头孢拉定 头孢呋辛 莫西沙星在胰腺中浓度最高 可首选胰腺手术应用 预防切口感染 主要针对金葡菌 宜选头孢唑啉 头孢拉定 头孢呋辛 前列腺部位手术选择脂溶性强的抗菌药物 陈瑞玲 赵志刚 王孝蓉 中国药房杂志 2008 19 8 573 67 抗菌药物临床应用若干问题尿液 1 一般尿液中浓度较高的药物 青霉素类 头孢菌素 类 除头孢哌酮外 头霉素类 氨基糖苷类 多黏菌素类 氟喹诺酮类 硝基呋喃类 四 环素类 磺胺类 氨曲南 亚胺培南 万古霉素 2 碱性尿液中抗菌活性增强的药物 氨基糖苷类 红霉素类 多黏菌素 抗大肠杆菌 林可 霉素 磺胺类 利福平 氯霉素 抗革兰阴性菌 3 酸性尿液中抗菌活性增强的药物 青霉素类 头孢菌素类 呋喃妥因 氟喹诺酮类 氯霉 素 抗革兰阳性菌 四环素 多黏菌素 抗铜绿假单胞菌 甲氧苄啶 68 抗菌药物临床应用若干问题脑脊髓液 1 浓度较高的药物 氯霉素 美洛西林 拉氧头 孢 磷霉素 磺胺嘧啶 磺胺甲嘧啶 甲氧苄啶 甲硝唑 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 吡 嗪酰胺 2 炎症时浓度较高的药物 青霉素 甲氧西林 氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林 哌拉西林 头孢噻吩 头孢孟多 头孢呋辛 头孢拉定 头孢西丁 头孢曲松 头孢他啶 氨曲南 亚胺培南 卡那霉素 四环素 环丙沙星 培氟沙星 万古霉素 3 炎症时浓度不高的药物 苄星青霉素 链霉素 庆大霉素 妥布霉素 林可霉素 克林霉 素 夫地西酸 多黏菌素 两性霉素 B 酮康唑 克拉霉素 阿奇霉素 泰利霉素 69 抗菌药物临床应用若干问题骨骼 乳汁 前列腺组织 1 骨组织中浓度较高的药物 林可霉素 克林霉素 头孢替安 头孢拉定 头孢呋辛 磷霉素 夫地西酸 环丙沙星 2 前列腺组织中浓度较高的药物 红霉素 四环素 多西环素 甲砜霉素 磺胺甲恶唑 氟 喹诺酮类 利福平 甲氧苄啶 头孢西丁 头孢曲松 头孢他啶 头孢呋辛 3 乳汁中浓度较高的药物 氨苄西林 羧苄西林 氨基糖苷类 氯霉素 克林霉素 红霉素 四环素 磺胺类 异烟肼 甲硝唑 70 抗菌药物临床应用若干问题 表 4 胆汁中药物浓度较高的抗菌药物 抗菌药物名称 胆汁高于血浆浓度的倍数 氨苄西林 1 2 美洛西林 10 萘夫西林 10 哌拉西林 10 15 头孢孟多 3 4 头孢唑林 3 头孢雷特 2 7 头孢西丁 2 8 头孢哌酮 8 12 头孢甲肟 2 5 3 头孢曲松 10 氨曲南 1 2 多西环素 10 20 红霉素 8 25 克林霉素 2 5 3 利福平 100 环丙沙星 8 71 抗菌药物临床应用若干问题表 5 各类手术最易引起感染病原菌及预防性用药的选择 手术种类 最易引起感染病原菌 用药选择 心脏手术 金葡 凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑啉 头孢拉定 头孢呋辛 神经外科手术 金葡 凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑啉 头孢拉定 头孢呋辛 血管 乳房 头颈外科 金葡 凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑啉 头孢拉定 经口咽黏膜切口手术 金葡 链球菌 厌氧菌 消化链球菌 头孢唑啉 头孢拉定 甲硝唑 植入和假体手术 金葡 凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑啉 头孢拉定 头孢呋辛 矫形外科手术 金葡 凝固酶阴性 阴性杆菌 头孢唑啉 头孢拉定 头孢呋辛 胸外科手术 金葡 肺炎 凝固酶阴性 阴性杆菌 头孢唑啉 头孢拉定 头孢 呋辛 腹部外科及疝 金葡 凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑啉 头孢拉定 胃 十二指肠手术 阴性菌 链球 口咽厌氧菌 消化链球菌 头孢呋辛 头孢美唑 胆道手术 阴性菌 厌氧菌 脆弱类杆菌 头孢曲松 头孢哌酮 头孢呋辛 阑尾手术 阴性菌 厌氧菌 脆弱类杆菌 头孢呋辛或头孢哌酮 甲硝唑 结肠 直肠手术 阴性菌 厌氧菌 脆弱类杆菌 头孢呋辛 噻肟或头孢哌酮 甲 硝唑 泌尿外科手术 阴性菌 头孢唑啉 头孢呋辛 妇产科手术 阴性菌 肠球菌 B 族链球 厌氧菌 头孢呋辛 噻肟或头孢曲松 甲 硝唑 72 抗菌药物临床应用若干问题 一项围手术期应用抗生素调查分析 104 例患者围 手术期应用抗生素的情况 结果 104 例全部应用抗生素 术前 术后使用抗生素的比例分 别为 10 6 和 100 术后应用一种 两联 三联和四联抗生素的比例分别为 24 37 24 和 15 清洁手术者平均使用抗生素 4 9d 污染手术者 7 7d 清洁 污 染手术后使用抗生素 3d 者的比例为 90 结论 抗生素应用中存在着严重不合理现象 73 抗菌药物临床应用若干问题 3 选择适宜的给药时间 预防性应用抗生素 要保证手术部位有足够的血药浓度 给药时间最早应在术前 0 5h 刀碰皮 给药途径以静滴为主 抗生素须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌血浆峰 浓度 才能有效地预防感染的发生 手术结束回到病房后才给予抗生素 此时细菌已侵入 组织并可能开始繁殖 手术时间超过抗生素的血浆半衰期 术中应加用 另术后预防性抗 生素的时间不宜过长 尽可能缩短 要求能覆盖感染期 因而有时需重复给药 目前 虽 不能对每种手术的感染危险期作出绝答 但某些手术的感染危险期已被研究所证实 如阴 道手术为 4 6h 右半结肠手术为 12h 左半结肠术为 24h 故认为术后 48h 未发生感染再 继续使用抗生素已属毫无必要 74 抗菌药物临床应用若干问题表 6 抗生素用药时间与术后感染情况 给药时间 例数 感染例次 感染比例 术前 0 5 1h 54 1 1 85 术中给药 194 5 2 58 术后当日 397 47 11 84 张石革 王爱霞 中国医院用药评价与分析杂志 2006 6 6 294 75 抗菌药物临床应用若干问题 4 预防性应用抗生素的持续时间不宜过长 术后延长用药时间 可明显改变感染菌对抗生素的敏感度 导致急性耐药菌株产生 因此 在无特殊情况下 一般术后使用 2 3d 即达预防效果 须避免毫无理由的延长术前 术后用药时间 以减少细菌耐药性 表 7 抗生素用药的天数与术后感染情况 用药天数 例数 感染例次 感染率 1 4 116 2 1 72 5 10 193 11 5 7 7 10 336 40 11 92 76 抗菌药物临床应用若干问题 5 重视外科的质量管理 部分临床医师对预防用药指征缺乏全面认识 把 抗感染法宝全部压在用药上 过 分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必需的外科处理 如手术切口 手术创伤 手术技能 换药技能等手术的质量管理 提示 主动寻找感染可能发生的原因 改进手术操作及术后医护护理质量 降低手术 的感染率 77 抗菌药物临床应用若干问题表 8 手术危险指数等级的感染率 危险等级 分 手术例数 感染例数 感染率 0 465 3 0 65 1 701 15 2 14 2 1108 39 3 52 3 653 37 5 67 4 92 25 27 17 王燕 张有英 安丽莎 中国医院用药与评价与分析杂志 2007 7 4 316 78 抗菌药物临床应用若干问题 表 9 围手术期常用抗菌药物的药动学参数 静滴 抗菌药物 生物利用度 血浆达峰时间 血浆峰浓度 尿液峰浓度 血浆半衰期 血浆结合 维持 时间 排泄途径 min g g h 率 h 头孢唑啉 99 20 60 106 1000 1 8 2 3 80 85 6 8 尿液 60 90 头孢拉定 99 5 86 1600 1 5 6 20 3 4 尿液 70 胆汁 10 头孢呋辛 98 15 32 1 1300 1 3 33 50 5 8 尿液 95 胆汁 5 头孢曲松 98 15 150 800 7 8 90 95 8 12 尿液 50 胆汁 45 头孢噻肟 95 30 120 1000 1 0 30 45 3 4 尿液 60 胆汁 35 头孢哌酮 98 5 10 175 600 2 2 3 70 94 5 8 尿液 20 30 胆汁 65 头孢米诺 99 5 10 50 100 1200 2 2 5 5 8 尿液 85 胆汁 15 美罗培南 98 5 10 23 49 1300 1 1 2 13 5 8 尿液 70 胆汁 15 莫昔沙星 98 15 32 1 1300 1 3 5 8 10 12 尿液 95 胆汁 5 甲硝唑 90 100 15 25 500 8 10 20 8 9 尿液 60 80 胆汁 15 替硝唑 90 15 32 1 300 1 3 10 12 5 8 尿液 95 胆汁 5 张石革 抗感染药物临床应用指南 M 2003 年 9 月第 1 版 化学工业出版社 北京 2003 67 79 抗菌药物临床应用若干问题表 10 抗菌药物应用合理与否的评价标准 项目 评价具体指标 适应证 有 无 术前初次给药时间 术前 切皮 2h 术前 切皮 大于 2h 或不用药 术后用药 术中追加用药 手术大于 h 手术大于 3h 未追加用药 术后用药时间 类切口用药 24h 停药 时间大于 24h 类切口用药 48h 停药 时间大于 48h 类切口用药 3 7d 时间 7d 联合用药 有指征 有协同作用 无指征 无协同作用 拮抗或有毒性 药物选择 正确 不正确 给药途径 正确 不正确 用法用量 正确 不正确 溶媒与体积 正确适宜 不正确 禁忌证 无 有 更换药物 有依据 无依据 80 抗菌药物临床应用若干问题二 抗菌药物的联合应用 应用一种以上抗菌药物治疗感染性疾病一直是个争论的问题 联合疗法被经验性地 用于治疗某些危及生命的感染 通常情况下 如一种抗菌药物不具有广泛的 涵盖各种具 潜在威胁的病原菌的抗菌谱 那么 应用一种以上抗菌药物进行联合治疗是很有必要的 如治疗肺炎 败血症 脑膜炎和心内膜炎等感染就须用一种以上抗菌药物进行联合治疗 两种不同作用机制的药物联合应用有可能产生更大的杀菌活性 具有协同作用 synergistic 联合疗法用于单一疗法失败的病例是很理想的 如对心内膜炎和其他需撤销 原治方案的某些感染病症 81 抗菌药物临床应用若干问题 1 联合疗法可阻止细菌耐药性出现 研究表明 单用青霉素和氨基糖苷类 耐药率比亚胺培南 西司他丁或两药联合更 高 内酰胺类抗生素被产酶菌 革兰阳 阴性菌 厌氢菌 及分枝杆菌可使分子中 内酰 胺环水解致使药物失活 而酶抑剂则保护抗生素活性 并使联用的 内酰胺类抗生素产生 超广谱抗菌活性 据悉 90 以上的金葡菌可产酶 酶被释放到细胞外并水解除甲氧西林 以外的所有青霉素类药 而多数阳性菌不产酶 但可通过其他方法产生耐药性 据报道 全球 90 以上的脆弱拟杆菌菌株可产酶 而其他阴性菌酶产生率为 30 60 克拉维酸 舒巴坦和他唑巴坦等酶抑剂可与 内酰胺酶的催化位点产生不可逆结合 防止 内酰胺类抗生素失活 与青霉素或头孢菌素合用 在 MIC 下即能产生超广谱活性 对产生由质粒介导的 内酰胺酶的病原菌均有效 82 抗菌药物临床应用若干问题 2 联合应用可保护药物免受破坏 亚胺培南单独应用 因受肾肽酶的影响而分解 在尿液中只能回收少量的原型药 西司他丁可保护亚胺培南在肾脏中不受破坏 因此在尿中回收的原型药可达 70 西司他 丁可抑制亚胺培南进入肾小管上皮组织 因而减少亚胺培南的排泄并减轻药物肾毒性 83 抗菌药物临床应用若干问题 3 联合疗法用于治疗革兰阳性菌所致的感染 3 1 链球菌感染 由 A 群 B 溶血性链球菌 GABS 所致的感染 菌株能产生外毒素 但青霉素与大剂量 克林霉素联用已被认更加有效 克林霉素不仅疗效好 且能减少细菌外毒素和 GABS 蛋白 M 的产生及由人单核细菌释放的有害的炎性因子 成为首选 3 2 人布鲁杆菌病 四环素 利福平 氨基糖苷类 复方磺胺甲噁唑 氟喹诺酮和大环内酯类药及许多 内酰胺类抗生素在体外对布鲁杆菌有高度活性 临床发现 唯有四环素类 利福平 氨基 糖苷类和复方磺胺甲噁唑表现出临床疗效的一致性 治疗人布鲁杆菌病以联合疗法 可减 少复发 84 抗菌药物临床应用若干问题 4 抗生素的拮抗作用 拮抗机制有 1 杀菌剂与抑菌剂 四环素 氯霉素 大环内酯类 拮抗作用 使在肺炎球菌感染治疗中 被淘汰 2 对大环内酯类已具可诱导耐药性的金葡菌 大环内酯类抗生素和林可霉素联用可产生 拮抗作用 在用红霉素 任何 14 元大环内酯 治疗时 与另一种大环内酯类或林可霉素同用 后 会对所有药产生完全耐药性 3 与某种具 内酰胺酶诱导作用的 内酰胺类抗生素联用时 两种 内酰胺类抗生 素间会产生拮抗作用 4 某一类抗菌药用量增多会致该类药耐药率增加 而其他类药的耐药率则下降 绿脓 杆菌对哌拉西林 他唑巴坦和头孢他定的耐药率与莫西沙星的使用量有关 氟喹诺酮类的使 用可诱导细菌主动外排增加和外膜渗透性降低 而对其他类抗菌药产生交叉耐药性 85 抗菌药物临床应用若干问题三 细菌耐药性与临床应用 耐药性系指病原微生物 寄生虫对化疗药作用产生耐受和对抗性 据 WHO 2007 年世界卫生报告 指出 耐药是未来威胁人类健康六大严峻问题之一 成为 人类与病原微生物抗争中制胜的焦点 抗生素缺乏通常抗菌谱外的内在抗菌活性 称为天然耐药性 如铜绿假单胞菌从不 对氯霉素敏感 肺炎链球菌株有 25 以上对大环内酯类自然耐药 此外 尚有获得性耐药 某些类别的抗生素与抗生