EV71性脑炎的分期及治疗进展.doc

EV71性脑炎的分期及治疗进展以下是本人最近才参加的学术活动中关于EV71的临床进展，发上来与大家分享由于死亡患者近90%是EV71感染，掌握EV71的感染规律、发病特点、治疗要点是降低手足口病两率的（发病率和死亡率）关键。EV71感染所致的脑炎和之后发生的心、肺功衰竭一直是临床治疗的重点和难点问题.关于疾病分期及及处理 卫生部每年都颁布关于手足口病的治疗指南，指南中关于疾病的临床分类方法有助于病人的管理，如普通病人可门诊治疗，重型病例需住院治疗，危重型病例需进ICU治疗。但临床医生治疗需个性化，如何较准确的根据病人临床表现判断病人基本病生理变化，给予较准确的治疗。体会是台湾学者提出的疾病分期比较合理.疾病分期（迟景上）Stage 1(第一期)Mucocutaneous stage口腔潰瘍或皮膚疹期Stage 2 (第二期)Neurological stage神經期Stage 3 (第三期)Sympathetic stage交感神經興奮期Stage 4 (第四期)Cardiopulmonary stage心肺期Stage 5 (第五期)Decompensated stage 衰竭期河北省近年来采用的分期和处理对策如下第一期：口腔溃疡和或皮疹期第二期：中枢神经系统受累期第三期：交感神经兴奋期第四期：肺、心功能受损期第五期：脑、心、肺功能衰竭期第一期：皮疹和/或口腔溃疡期（Mucocutaneous stage）13天1、表现： 皮疹和一般并发征表现 1）皮疹： 2）全身症状：多数病例全身症状轻微，少数有呼吸道症状。发疹前可有低热（38度以下）、头痛、食欲不振等症状。2.1一般治疗：注意隔离，避免交叉感染，适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理。可给与抗病毒药物，如蒲地蓝、小儿鼓翘清热颗粒等。2.2对症治疗：发热、呕吐、腹泻等给予相应处理3、观察重点 需要注意的是有一些EV71感染的患者没有皮疹（有人统计为可达19%），或者皮疹不典型，或者仅有口腔炎，或者仅有上呼吸道感染的症状，这些患者没有皮疹期，直接到了第二期，甚至于到了第三期才被想到是EV71感染。 由于缺乏早期对症治疗，往往预后不好。第一期病人数占手足口病的绝大多数，如何从中及时发现转为第二期的病人是个关键问题。因此熟悉脑炎，特别的是EV71脑干脑炎的种种临床表现十分重要。第一期的观察重点就是有没有脑炎的表现。第二期：中枢神经系统受累期（Neurological stage） 24天 出现脑膜炎、脑炎(最主要是脑干脑炎)、小脑炎、脑脊髓炎、脊髓炎等中枢神经系统受累表现。它们可以单独存在，有些可以组合。此处主要介绍脑干脑炎的表现。1.脑干脑炎表现：手足口病并发的脑干脑炎多数由EV71这种肠道病毒所引起，也是引起肺水肿、肺出血和死亡的主要原因。早期发现、及时有效的处理是降低手足口病死亡率的关键。1.1神经系统症状肌肉惊跳样抽动几乎是EV71性脑干脑炎的一大特点，平时有不自主的肌肉抽动，睡眠中明显，受到外界声音刺激时容易诱发，专业术语是肌阵挛。精神萎靡，思睡也是本病一大特点。同时可有其它病毒性脑炎的常见症状，如头痛、呕吐、昏迷、抽搐等。但脑干脑炎的脑水肿表现不明显。1.2交感神经中枢受损体征EV71脑干脑炎另一方面特征性表现是心率快，呼吸快、血压高、血糖高。这是脑干的交感神经中枢受累的表现。这些表现在其它病毒性脑炎中是不常见的。EV71的脑干脑炎也可以有锥体束征阳性，出现单个肢体的急性迟缓性麻痹，不少为上肢的迟缓性单瘫，这一点与脊髓灰质炎样麻痹不同。 2.检查：1）脑脊液检查： WBC升高，重症病例早期脑脊液往往以多核白细胞升高为主。糖与氯化钠正常。2）脑电图检查：脑实质受损改变（慢波），继发癫痫时有棘波、尖波和棘尖慢综合波。3）头颅CT或MRI检查：头颅CT往往没有什么特异性改变，而MRI可以提示脑干区炎症变化的异常信号。这也是和一般脑炎不一样之处，一般常见的病毒性脑炎病变以大脑半球为主，很少单独见于脑干。而EV71脑炎往往病变以脑干为主。4)病毒学检测：RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）是目前常用的检测病毒的方法，快速、准确，已在各地市普遍应用，为临床诊断EV71感染提供了可靠的手段。3.治疗3.1抗病毒治疗1）利巴韦林：EV71是小RNA病毒科(picornaviridae)肠道病毒属成员。因此抗病毒药应该是对RNA病毒有效的药物。国外有研究发现：利巴韦林在体内体外均能通过干扰病毒复制而降低EV71感染小鼠的死亡率。国内中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所的许文波的研究结论是：利巴韦林注射液在体外有抑制EV71病毒复制和部分灭活病毒的作用；并有一定的保护细胞抑制EV71病毒感染的作用。 虽然国内对它的应用有争议，但是现有的研究资料提示我们，在EV71感染所致的脑炎，并且可能危机患儿生命时，应用利巴韦林是有科学根据的。而其他抗病毒药物（西药）治疗EV71感染还无可信的依据。 2）干扰素：干扰素的广谱抗病毒作用是确实的，它还有免疫调节功能，与细胞表面受体结合后，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，从而抑制病毒在细胞内的复制，达到抑制病毒，促进机体康复目的。干扰素静脉给药，作为免疫增强剂，早期应用于EV71手足口病患儿，可逆转病毒对神经系统的损害。能有效抑制炎症的发生。其不良反应是流感样综合症。它在HFMD的应用没有争议。3)中药: 清热、解毒、疏风、解表、化湿的中草药有一定的疗效。如蒲地蓝等。 当然，应该针对每个患儿的不同时期,辩证论治。 3.2大剂量丙种球蛋白冲击疗法虽然国外和台湾用丙种球蛋白治疗EV71感染取得了成功的的经验，证明静脉注射免疫球蛋白(IVIG)对EV71感染者有一定的效果 境外大样本的对比研究也证实免疫球蛋白在HFMD治疗中的有效性。国外还有研究表明，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)可以挽救 EV71 重症感染患儿的生命。但是国内还是有人对它的效果存在疑问 针对这个问题，中国药品生物制品检定所采用经典微量细胞病变法,应用近两年分离自中国HFMD高发区的3株肠道病毒71型(EV71)病毒株,对中国不同血液制品厂家生产的35批人免疫球蛋白制品进行抗-EV71中和效价检测。结果显示, 35批人免疫球蛋白的抗-EV71均为阳性,肌肉注射用免疫球蛋白(简称肌丙)的抗-EV71效价显著高于静脉注射用免疫球蛋白(简称静丙)。国内已有高效价的免疫球蛋白生产。被动免疫的疗效在其他传染病中的有效性已成为定论，因此在EV71感染的重症和小年龄儿童中应用免疫球蛋白目前看来是正确的。但在所有HFMD患者中应用是不科学的。在免疫球蛋白的应用方法上还应注意两点：一是宜采用短时间疗法，丙种球蛋白1g/kg/天，用两天；或2g/kg天，用一天。因为EV71感染3岁以下儿童所致的脑炎往往进展迅速，死亡多数发生在病程的5天之内，因此传统的5天疗法显然不合适。二是要在病程早期应用，因为如果病毒已经损伤脑干神经细胞，肾上腺素已大量分泌后再用，临床症状的改善将不会十分明显，但抑制病毒繁殖的作用还是存在的。 当然，在已有肺水肿、心功能障碍的患者，免疫球蛋白不能代替血管活性药物、呼吸机及改善心功能的药物。3.3激素：糖皮质激素在儿科感染性疾病中的应用一直有争议，有人认为糖皮质激素具有极强的抗炎作用,能降低肺毛细血管通透性,促进肺水肿吸收,对肺泡型细胞有保护作用,促进肺泡表面活性物质合成和分泌,降低肺泡表面张力,也可有效防治脑水肿,阻断肺水肿-脑水肿恶性循环,对治疗重症手足口病有益。 也有报道比较了不同剂量甲基强的松龙治疗重症手足口病的疗效。 结果:大剂量组住院时间高于对照组与小剂量组。肺水肿、肺出血、休克发生率均高于对照组和小剂量组,好转率低于对照组、小剂量组,结论:联合应用甲基强的松龙治疗重症手足口病并未明显改善患儿的临床症状,大剂量应用可增加患儿肺水肿、肺出血、休克发生率。不过这篇文章提供的统计表，似乎说服力不是很强。不过也有别的研究认为糖皮质激素对治疗重症EV71感染对患儿转归不利。糖皮质激素本身的药理作用决定了它是一把双刃剑，它既有抑制免疫变态反应、减少炎症介质释放的作用，起保护组织、细胞免受损害的作用；又有抑制机体免疫功能，促使病毒繁殖，加重损害的作用。因此，不同患儿、不同时间、合并不同药物应用，会有不同的效果。个人认为，EV71性脑炎在抗病毒治疗的基础上，在用丙球的基础上，在炎症因子损害比较突出时，病情进展特别快时，酌情应用糖皮质激素是对病人有益的。相信糖皮质激素在EV71的应用还会争议下去。 3.4其他药物1）牛乳铁蛋白：有研究发现牛乳铁蛋白对人EV71 感染有保护作用。其机理是乳铁蛋白分子可与EV71的结构蛋白VP1相结合而起保护作用。此外，研究者还发现乳铁蛋白可诱导免疫细胞系产生-干扰素，并抑制 EV71诱导的白介素-6(IL-6)产生，可保护小鼠，使其能经受致死性EV71的攻击。2）普拉康纳利(pleconaril)：普拉康纳利的研究还处在试验阶段。普拉康纳利能明显减少EV71在小鼠体内的活性，有明显的抗病毒作用，在美国已经进入期临床试验。相信它在临床上开始应用后将会为医生多一项治疗EV71的武器。3）3C蛋白酶抑制剂： 3C蛋白酶是小RNA病毒科病毒复制所必需的特异性蛋白酶之一，3C蛋白酶抑制剂可以阻断RNA病毒的复制而起到治疗作用。有人认为3C蛋白酶抑制剂是目前最有希望治疗EV71感染的临床药物。第三期：交感神经兴奋期（Sympathetic stage）35天 1.表现：出现交感神经极度亢进症状和体征，如心跳增快、呼吸增快、血压升高、血糖升高2.治疗：降血压，减轻肺循环压力1. 米力农（二联吡啶酮）：米利农是一种磷酸二酯酶，有增加心肌收缩力，扩张血管作用，是一种非洋地黄类强心药。尤其值得推荐的是米力农能选择性的降低肺血管阻力而降低肺动脉高压、对改善肺水肿和肺出血有明显的作用,而且不影响体循环,不增加心率。米力农还能够改善交感神经的调节作用，减少 IL-13 的产生，可以治疗 EV71 感染导致的肺水肿。愈来愈多的临床医生认可了米力农在治疗EV71导致的肺循环高压，肺水肿的有效性。 2.硝普纳：作用：扩张小的动静脉，静脉用药 25分钟起效用药时间不宜超过72小时（含氰化钠），需避光。剂量：0.510ug(kgmin)（一般23ug(kgmin)，根据血压调节剂量。3. 酚妥拉明： 作用：扩张小动脉为主，适用于高血压合并急性左心心力衰竭。由于交感神经参与NPE的发病过程，故应用a受体阻滞剂酚妥拉明可使全身血管扩张，减轻肺毛细血管楔压，是治疗NPE的理想药物，但使用时应进行血压监测。第四期：肺、心受损期 1.表现：出现肺水肿的症状和体征，出现心力衰竭症状和体征。1.1神经源性肺水肿(Neurogenic Pulmonary edemaNPE) 1）定义：神经源性肺水肿是指不是由于心、肺原发性疾病引起的肺水肿，而是由于颅脑损伤或中枢神经系统(central nervous system,CNS)感染引起特发性肺水肿，也称中枢性肺水肿。NPE可在CNS损伤后数分钟或数天内发生，具有起病急、病情重、治疗困难，病死率高(6090)的特点。2）机理 神经源性肺水肿（NPE）是中枢神经损害所致的一种罕见并发症。它可由不同的疾病引起的并发征，多见于脑外伤。台湾及大陆的手足口病患儿多数尸体解剖结果已证实，目前在我国导致手足口病死亡的主要原因是EV71感染所致的脑干脑炎并发神经源性肺水肿（NPE）。EV71脑炎NPE发病机制目前认为：冲击伤(blast theory)，渗透缺陷理论(permeability defect theory)，但目前普遍认为NPE是这两种损伤共同作用的结果。其它因素：还有人认为有ADH（抗利尿激素）不当分泌和醛固酮分泌增加导致体内水分储留，血浆渗透压下降，加重肺水肿的发生。另外炎症介质分泌异常、凝血机制异常在NPE发病中都有可能起了重要作用。3）NPE发生特点:（1)年龄较轻，多见于3岁以下儿童，少 数可发生在45岁儿童；（2)脑损伤较重，尤其脑干损伤；（3)从损伤到突然出现NPE的时间间隔短(24 h)；（4)均表现为明显的呼吸困难，一般吸氧等处理无效；（5)气道内有白色、粉红色泡沫痰.满肺出现中、细湿罗音；（6）血气分析示低氧血症,SaO2 80；（7）无心源性肺水肿的诱因；（8）X线胸片示肺水肿表现.既往无肺部疾患病史4)临床诊断(1)多见于EV71感染所致的脑干脑炎患儿。(2)突然出现呼吸困难、紫绀、白色或血性泡沫痰(3)既往无严重心肺疾患，无过快过量输液史(4)听诊闻及湿罗音，早期出现于双肺中下部.以后遍及全肺。(5)X线早期见轻度间质改变和肺纹理增强，晚期则表现为云雾状阴影(6)血气分析参数：一般给氧时，PaO2.8kPa ，PaCO27kPa5)治疗关键(1)病因治疗：(2)呼吸支持：保持呼吸道通畅，及时插管上机，可先上无创呼吸机。尽早上机是抢救肺水肿和肺出血的最关键之处，这一点得到了大多数临床第一线医生的认可。(3)血管性药物和强心药物应用：如.米力农、 硝普纳、酚妥拉明等。（4）控制液体出入量。（5）维持水、电解质及酸碱平衡、对甘露醇的应用要适量、适时。（6）控制应激性高血糖等都是不可忽视的重要措施。（7）使用胶体溶液：可使用白蛋白减少肺泡 渗出（8）还未使用大剂量丙种球蛋白的，尽快使 用冲击疗法。酌情使用甲基强的松冲击疗法。(9)预防治疗各种并发症.如应激性溃疡、肺部感染。扩张体循环、降低肺循环压力、保护心脏、保证供给适量的液体是治疗心