支气管诊治新进展

支气管诊治新进展支气管诊治新进展 支气管哮喘的发病率在全球有增加的趋势 尽管哮喘是全球 肺科医生研究最热门的课题 我国成人的发病率是 1 5 儿童是 2 我国有 1500 万哮喘 患者 其中按 GINA 方案治疗的不到 3 有 39 的患者全身用激素 对其病因和发病机制至今不甚清楚 现有的治疗方法已有效地控制了 大多数病人的症状 但对部分病人疗效欠佳 更谈不上根治 对哮喘 的防治任务十分迫切 一 病因和发展机制进展 一 Th 亚群失衡学说 CD4 细胞分为 Th1 和 Th2 两种亚型 Th1 细胞分泌 IL 2 和 IFN 主要功能是介导细胞免疫反应 消除 细胞内细菌和病毒 Th2 细胞分泌 IL 4 IL 5 IL 10 其功能是介导体液免疫反应 参与哮喘免疫调节的主要细胞 Th2 细胞 Th2 细胞分泌细胞因子实现其作用 1 分泌 IL 4 活化 B 淋巴细胞 进而促进肥大细胞生长 2 促进 IgE 合成 IL 5 IL 5 活化嗜酸性粒细胞 总之 哮喘患者存在 Th 亚群失衡 Th2 细胞数目增多或功能亢 进 Th1 细胞数目减少或功能低下 可能是哮喘发病的重要机制 二 嗜酸性粒细胞炎症学说 哮喘的病理改变是慢性 剥脱性 嗜酸性粒细胞性支气管炎 近年来多以研究嗜酸性粒细胞作为阐明哮喘发病机制的突破口 嗜酸性粒细胞表面有大量低亲和力的 IgE 受体 通过 IgE 介 导激活而释放各种炎性介质 嗜酸性粒细胞释放颗粒中主要有 4 种富含精氨酸的蛋白 主 要碱性蛋白 MBP 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 ECP 嗜酸性粒细 胞过氧化物酶 EPO 嗜酸性粒细胞神经毒素 EDN 其中主要碱 性蛋白已有参与哮喘发病的直接证据 总之 嗜酸性粒细胞是引起气道炎症 气道高反应性 迟发 相哮喘反应的关键细胞 是哮喘发病中的主要效应细胞 三 分子遗传学 哮喘是一种具有明显家族性的多基因遗传倾向的疾病 哮喘为复杂性状疾病 其特征为 1 外显不全 2 遗传异质化 3 多基因遗传 4 协同作用 哮喘基因定位的策略和方向 与哮喘有关的候选基因 如 HLA 复合物 HLA DR HLA DQ 与染色体 6p21 3 高亲 和力 IgE 受体 亚单位 Fc RI 与染色体 11q13 T 细胞受体 TCR 的 复合物与染色体 14q11 2 细胞因子基因蔟与染色体 5q31 32 等 但要阐明基因缺陷或异常与哮喘的关系还有很长的路 四 分子生物学 哮喘的发病机制复杂 以往的研究多集中于细胞间的信息传 递 现在较多报道细胞内信息传递 蛋白激酶 C PKC PKC 与哮喘气道平滑肌张力调控及气道炎症 调控有关 一氧化氮 NO NO 是反映炎症的标志之一 是一种信号传导物 质 对哮喘发病的调控是双向的 核因子 NF NF 是一种与炎症反应密切相关的 转录因子 通过增加炎性细胞的炎性蛋白合成在哮喘气道炎症中发挥 作用 二 诊 断 进 展 一 哮喘气道炎性指标 1 哮喘临床症状加重是气道炎症加剧的标志 一 哮喘气道炎性指标 1 哮喘临床症状加重是气道炎症加剧的标志 2 气道高反应性与气道严整密切相关 但气道高反应性并非仅由气道 炎症引起 一 哮喘气道炎性指标 3 血 痰 呼出气成分分析 1 呼出气一氧化氮 NO 浓度 正常人呼出气 NO 浓度为 14 4ppm 重度哮喘哮喘 40 5ppm NO 在一定程度上反映了气道炎 症 2 呼出气凝集液中白三烯 B4 LT B4 与气道高反应性密切 相关 3 戊烷是脂类过氧化反应的最终产物 急性哮喘呼出气中戊 烷含量较正常增加 1 倍 一 哮喘气道炎性指标 3 血 痰 呼出气成分分析 4 哮喘急性发作时 血清 IL 6 IL 8 TNF 活性明显增 高 5 体液中 MBP ECP EPO EDN 测定较嗜酸性粒细胞 记数更能反映嗜酸性粒细胞炎症及活化过程 最好的指标是 MBP 但 检测有困难 目前主要检测血清和痰 EPC 其动态变化反映气道炎症 程度及治疗效果 二 咳嗽与哮喘的关系 1 慢性咳嗽的诊断 慢性咳嗽指咳嗽持续 8 周以上 干咳无痰 胸片正常 常规 治疗效果不佳者 慢性咳嗽的主要病因排序 后鼻滴漏综合征 包括鼻炎 鼻窦炎 慢性咽炎 咳嗽变异性哮喘 胃食道返流 感染后气道刺激综合征 药物性咳嗽 慢性支气管炎 吸烟或环境污染 临床诊断程序 1 问病查体 耳鼻喉专科检查 常规胸片 肺功能 组胺激发试验 如能诊断咳嗽变异性哮喘 CVA 或嗜酸性粒细胞性支气管炎 EB 进行特异性治疗 咳嗽减轻或消失即可诊断 2 无效者继续检查 鼻窦片 鼻咽镜 食道 PH 测定 纤支镜 高 分辨率 CT 是否能提示鼻后滴漏综合征 PNDS 胃食管返流 GER 进行相应治疗 2 咳嗽变异性哮喘的诊断 1 常有个人或家庭过敏史 2 慢性干咳 3 周以上 晨起及夜间发作 吸入冷空气 异味 和运动可诱发或加剧 3 发病呈季节性 春秋季好发 4 支气管激发试验呈阳性 支气管舒张试验阳性或 PEF 日内 变异率 20 5 抗生素及止咳祛痰药物治疗均无效 6 支气管舒张剂或糖皮质激素疗效显著 7 排除其他疾病 其中肺功能和支气管激发试验是诊断 CVA 最重要的依据 三 哮喘青春期自然缓解的机理 70 儿童哮喘患者青春期可缓解 但 30 岁以上发病需终生用药 目前机理不明 据检查 青春期缓解者仍存在一定程度的气道高反应 性 这种高反应性与嗜碱性粒细胞的异常有关 三 治 疗 进 展 一 抗炎药物 糖皮质激素仍是目前最有效最经典的抗炎药物 糖皮质激素的吸入给 药是近 30 年来哮喘治疗最重要的进展 主要的吸入糖皮质激素 药学名称 商品名称 二丙倍氯松 必可酮 气雾剂 必酮碟 干粉吸入剂 丁地去炎松 BDP 普未克气雾剂 普未克都保 丙酸氟替卡松 BUD 舒利迭干粉吸入剂 沙美特罗 二 炎症介质拮抗剂 目前较成熟的是白三烯受体拮抗剂 安可来 Zafirlukast 20mg 2 日 口服 顺尔宁 Montelukast 10mg 1 晚 口服 三 免疫抑制剂 卡介素多糖核苷酸 斯奇康 0 5mg 18 支 0 5mg 1 隔日 im 18 次 四 细胞因子抑制剂 目前特异性 IgE 重组单抗已用于临床 最有希望的还有 IL 5 单抗 重组 IL 12 IL 10 等 IL 5 单抗还在进行临床验证 五 特异性 DNA 免疫疗法 采用细胞内抗原 通过组织相容抗原 I 在 CD8阳性细胞表达 而 不是传统的细胞外抗原通过组织相容抗原 CD4阳性细胞表达方法 可大大减轻免疫注射时间 避免过敏反应 并可获得较高的免疫效果