胰岛素与内分泌演示文稿.ppt

胰岛素与内分泌 内蒙古包钢医院内分泌科孙春梅 胰腺 胰腺是腹膜后器官 质软 淡黄色 形态略呈三棱形且狭长 长约12 25cm 宽3 9cm 厚1 5 3cm 头部钩突长7cm 头部与体部之间的颈部长约2 3cm 胰腺平均重70 100g 胰腺的实质来源于内胚层 初始时 在胰的原基内先形成许多细胞索 细胞索反复分支并中空 形成胰内的各级小排泄管 原始胰管 这些小管末端大部分即成为外分泌的腺泡 小管上皮插入腺泡内形成泡心细胞 于此同时 有些细胞不出现管腔 并与其他细胞分离 即形成内分泌的胰岛 胰岛分布于腺泡之间 约在第20周时开始分泌胰岛素 胰岛激素 胰岛是胰腺的内分泌组织 它分散地分布在胰内分泌腺体中 以胰头部分为最多 正常成人的胰腺约有200万个胰岛 占胰腺总体积的2 3 胰岛总重量约为1 2g 人的胰岛主要由a b d及pp4种细胞组成 a细胞位于胰岛最外层 占胰岛细胞的20 b细胞位于胰岛内部 在胰岛中占的比例最大 约为75 胰岛中3 5 为d细胞 pp细胞只占不到2 a细胞分泌胰高糖素 b细胞分泌胰岛素 c肽 胰岛素原和胰淀素 d细胞分泌生长激素释放抑制激素 生长抑素 及少量胃泌素 pp细胞分泌胰多肽 胰岛素的化学结构 胰岛素由51个氨基酸组成的双链 a b链 蛋白激素 分子量为5374 等电点5 35 a链含有21个氨基酸 b链有30个氨基酸 两条肽链之间由两个二硫键连接 a链的第6和第11位氨基酸残基之间也由二硫键相连 不同种属的胰岛素除a链的4 8 9和10位及b链的3 9 29和30位外 其他氨基酸成分是相同的 胰岛素分子晶体是由6个胰岛素分子和2个zn2 形成的含锌胰岛素六聚体 六聚体可能是胰岛素在 细胞中的储存形式 胰岛素的一级结构与其生物活性有密切关系 二硫键被还原使胰岛素裂解为a和b链后 胰岛素的生物活性完全丧失 胰岛素的生物合成和分泌 胰岛素是在胰岛b细胞内质网的核蛋白体中合成 合成的胰岛素储存在胰岛b细胞的b颗粒中 成人胰岛内贮存的胰岛素约200国际单位 成熟的b颗粒向细胞膜附近的微小管移动 排列依附在微小管旁 b细胞受到刺激后 微小管收缩使b颗粒向细胞表面移动 b颗粒膜与细胞膜融合 膜在融合点破裂 经胞吐作用将细胞膜内胰岛素结晶释放到细胞间隙 剩余的颗粒膜插入细胞质膜 其蛋白质成为质膜的一部分 在此过程中 细胞浆中的ca2 增加微小管的活动 加速b颗粒的移动 促进胰岛素分泌 调节胰岛素分泌的因素 葡萄糖氨基酸游离脂肪酸胃肠激素神经和神经激素调节生长抑素其他激素 调节胰岛素分泌的因素 葡萄糖葡萄糖是刺激胰岛素分泌最主要的因素 人体摄入糖类食物后 血浆胰岛素浓度可升高5 10倍 生理情况下 右旋葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用最强 由于葡萄糖可以自由进入胰岛 细胞 并在 细胞中代谢 故能直接刺激胰岛素合成和分泌 口服葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用强于静脉滴注时 说明胃肠激素能增强葡萄糖对胰岛素的刺激作用 胰岛素对葡萄糖反应的动力学特征是它的双向分泌机制 第一时相为快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激后1分钟内开始 2分钟达到高峰 持续3 5分钟后减弱 第二时相是延迟分泌相 葡萄糖摄入后5 10分钟开始 胰岛素水平呈梯度增加 一直持续到1小时以后 调节胰岛素分泌的因素 氨基酸蛋白质消化 单个氨基酸或复合氨基酸灌注均刺激胰岛素分泌 精氨酸 赖氨酸及亮氨酸的作用最强 如葡萄糖一样 口服消化的氨基酸对胰岛素分泌刺激超过静脉滴注氨基酸 氨基酸除直接刺激胰岛素外 也能通过增加葡萄糖和生长激素的分泌刺激胰岛素释放 葡萄糖和氨基酸对胰岛素的分泌具有协同作用 调节胰岛素分泌的因素 游离脂肪酸血中游离脂肪酸和酮体大量增加时 也刺激 细胞释放胰岛素 这可能是防止脂肪动员过多 酮体产生过多的一种反馈调节 但游离脂肪酸及酮体对胰岛素分泌调节的生理意义 还有待于进一步研究 调节胰岛素分泌的因素 胃肠激素口服葡萄糖对胰岛素分泌的刺激明显强于静脉滴注葡萄糖后 说明一些胃肠激素也能刺激胰岛素分泌 但是 作为刺激胰岛素分泌合格的生理调节器的多肽 必须具备两条标准 食物吸收后它的浓度必须升高 在生理浓度时 能刺激葡萄糖介导的胰岛素释放 在已知可能刺激胰岛素分泌的胃肠激素 如胃泌素 促胰液肽 舒血管肠肽 胆囊收缩素和抑胃肽中 只有抑胃肽符合以上标准 口服葡萄糖负荷后 血糖升高的同时 血清抑胃肽水平也升高 并刺激胰岛素分泌 以防止血糖过高 空腹静脉滴注生理量的抑胃肽不能刺激胰岛素分泌 但在葡萄糖的同时滴注抑胃肽 则有刺激胰岛素分泌的作用 说明抑胃肽是肠 胰岛轴的肠部信号物质 必须在血糖从空腹水平升高时发挥作用 调节胰岛素分泌的因素 神经和神经激素调节儿茶酚胺 肾上腺素及去甲肾上腺素 通过胰岛细胞中的 肾上腺素受体介导的作用抑制葡萄糖刺激的胰岛素释放 细胞具有 和 双向受体系统 肾上腺素能受体被激活 抑制胰岛素分泌 而激活 肾上腺素能受体则使胰岛素分泌增加 由于 细胞膜上的 受体较多 故肾上腺素主要刺激 受体 从而抑制胰岛素分泌 在基础状态时 受体的兴奋保持平衡 使基础胰岛素分泌量维持在正常水平 中枢神经系统通过交感和副交感神经影响胰岛素的分泌 电刺激下丘脑腹内侧核 能抑制胰岛素释放 电刺激下丘脑腹外核可以引起胰岛素分泌增多 破坏双侧腹外核后 胰岛素分泌减少 饥饿 运动 应激 可通过神经反射 影响一些激素分泌 最终抑制胰岛素的分泌 调节胰岛素分泌的因素 生长抑素生长抑素是30个氨基酸的多肽 作为生长激素释放抑制因子从下丘脑分离 随之在胰岛细胞 胃窦 胃肠道的空肠细胞及脑的不同区域存在 生长抑素除干扰生长激素分泌外 且抑制胰岛素和胰高血糖素的释放 调节胰岛素分泌的因素 其他激素 gh 在gh缺乏的侏儒病人中 可见到基础的 葡萄糖刺激后及精氨酸诱导的胰岛素水平减少 而肢端肥大症者常伴有高胰岛素血症 胰高血糖素 胰高血糖素对 细胞分泌具有刺激作用 胰高血糖素作用 细胞刺激胰岛素分泌 而胰岛素又对 细胞分泌胰高血糖素产生反馈作用 抑制胰高血糖素分泌 从而减弱其对 细胞的刺激作用 肾上腺皮质激素 雌激素 孕激素和甲状旁腺激素 这些激素增高时 血浆胰岛素水平增加 在这种情况下 葡萄糖水平不但不减少 有时甚至升高 意味着这些激素的改变伴随着对胰岛素作用的抵抗 胰岛素对代谢的作用 胰岛素是调节机体各种营养物质代谢的重要激素之一 是维持身体正常代谢和生长必不可少的 进餐后 胰岛素分泌增加促进葡萄糖 脂肪和氨基酸的摄取 利用及贮存 相反 循环胰岛素浓度的减少导致内源性能量的动员 血糖浓度增加 胰岛素对物质代谢的作用非常广泛 总的效果是促进合成代谢 抑制分解代谢 作用的主要组织为肝 肌肉和脂肪组织 胰岛素对代谢的作用 胰岛素对糖代谢的作用1 促进糖原合成 胰岛素刺激糖原合成的作用主要通过抑制camp的浓度 进而降低蛋白激酶的活性 由于蛋白激酶活性的降低 可防止糖原合成酶从活性形式转变为无活性形式 从而使糖原合成增加 胰岛素也能促进肌细胞对葡萄糖的摄取 促进糖原合成 2 促进葡萄糖的利用 通过激活葡萄糖转运蛋白的活性 促进葡萄糖快速进入细胞 胰岛素能激活葡萄糖激酶的活力 使葡萄糖在atp的作用下 产生6 磷酸葡萄糖 通过诱导糖酵解关键酶 磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性促进葡萄糖的氧化 胰岛素对代谢的作用 胰岛素对糖代谢的作用3 抑制糖异生 胰岛素能对抗胰高血糖素 儿茶酚胺和糖皮质激素对糖异生的促进作用 而抑制糖的异生 胰岛素主要通过糖异生所需的关键酶 葡萄糖6 磷酸酶 果糖1 6 二磷酸酶 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶及丙酮酸羧化酶的活性 影响糖异生 4 糖尿病时的糖代谢紊乱 病情较轻的2型糖尿病人 在空腹时 由于内生胰岛素足以制止肝糖产生过多 并使末梢正常地利用葡萄糖 使血糖维持正常 进食后 由于胰岛素分泌不足 肝糖原合成的能力减弱 大量葡萄糖进入循环 同时 末梢组织对葡萄糖的利用减弱 导致餐后高血糖 胰岛素对代谢的作用 胰岛素对糖代谢的作用正常人空腹时肝糖输出的速度约为150mg min 血糖轻度升高 肝糖生成 肝糖异生和肝糖分解就会停止 如胰岛素完全缺乏 肝糖异生增加 肝糖输出可增加三倍或更多 此时 末梢对葡萄糖的利用减弱 临床上出现严重的高血糖 酮症酸中毒或非酮症高渗性糖尿病昏迷 胰岛素对代谢的作用 胰岛素对氨基酸和蛋白质代谢的作用 胰岛素主要通过以下四种机制增加体内蛋白质的贮存 增加组织氨基酸的摄取 增加蛋白质的合成 降低蛋白质分解代谢 降低氨基酸的氧化 胰岛素对肝脏蛋白质水解的抑制作用明显大于在肌肉 胰岛素促进大多数氨基酸转运进入肌肉 刺激蛋白质合成及抑制蛋白质代谢 胰岛素分泌缺陷时 肌肉内支链氨基酸分解代谢增快 丙氨酸生成增多 丙氨酸经肝脏摄取生成糖异生的原料 糖异生增加 血糖明显升高 此外 胰岛素缺乏使蛋白质合成下降 而分解加强 体内蛋白质不断分解消耗 导致消瘦 胰岛素对代谢的作用 胰岛素对脂肪代谢的作用肝脏中脂肪酸的合成受高浓度胰岛素的刺激 胰岛素能激活脂蛋白酯酶促进乳糜微粒及循环甘油三酯的水解 释放出游离脂肪酸为脂肪组织利用 此外 胰岛素能抑制细胞内的酯酶的活性 使脂肪分解受到抑制 胰岛素在低于促进葡萄糖转运所需的浓度时 抗脂化是胰岛素最灵敏的作用 然而 在脂肪细胞中 胰岛素主要促进吸收的葡萄糖用于形成游离脂肪酸酯化的甘油三酯 胰岛素在抗酯解 甘油三酯合成 脂肪合成及脂吸收作用的净效应是增加总的脂肪 胰岛素的作用机制 胰岛素通过与细胞表面特异的受体结合发挥其生物学作用 胰岛素并不是直接进入细胞内 而是与细胞膜上特异的 亚单位结合 引起 亚单位的自身磷酸化 并活化 亚单位酪氨酸蛋白激酶 激活细胞中多种效应系统而发挥生物效应 胰岛素的作用机制 胰岛素受体作用机制信号传导机制葡萄糖转运蛋白调节机制 胰岛素的作用机制 一 胰岛素受体1 胰岛素受体结构 胰岛素受体是一个高分子量的跨膜蛋白 分子量约350 440kd 由两个 亚单位和两个 亚单位通过二硫键连接形成四聚体 两个 亚单位位于细胞外 相互之间由二硫键连接 具有胰岛素结合位点 而 亚单位是跨膜蛋白质 含有193个氨基酸组成的细胞外区域 23个氨基酸的 螺旋跨膜区及402个氨基酸组成的细胞内区域 后者含有胰岛素调节的酪氨酸蛋白激活酶 亚单位以二硫键与 亚单位共价连接 胰岛素受体存在于多数哺乳动物细胞表面 包括典型的胰岛素靶细胞 如肝 肌肉和脂肪 及非典型的靶细胞 如循环血细胞 小肠 脑和性腺细胞 组织中胰岛素受体数目变化很大 其中以脂肪细胞和肝细胞上的数目最多 胰岛素的作用机制 2 胰岛素受体基因 人胰岛素受体基因结构已经阐明 其位于19号染色体的短臂上 接近ldl受体基因 它的长度 150kb 含有22个外显子和21个内显子 亚单位由外显子1 11编码 亚单位由12 22外显子编码 胰岛素受体基因的突变影响受体的生物合成和生化性质 在具有严重胰岛素抵抗的a型胰岛素抵抗综合征 黑色棘皮病及矮妖精貌综合征患者 胰岛素受体基因位点至少有一点发生突变 由于这些突变使受体原的加工被破坏 受体到细胞表面的转递减少 胰岛素结合的亲和力降低或受体酪氨酸激酶的活性降低而影响胰岛素的作用 最终导致胰岛素抵抗 胰岛素的作用机制 3 胰岛素结合域 已知胰岛素与其受体的 亚单位结合时启动胰岛素作用 但四聚体的胰岛素受体是结合一个还是两个胰岛素分子仍有争议 pang等人的研究提示 每个 亚单位均有一个胰岛素结合位点 在完整的受体中这些位点强烈的相互作用 导致结合时的阴性协同作用 即第一个胰岛素分子的结合减少受体对第二个胰岛素分子的亲和力 胰岛素分子及受体的三维结构对于两个分子的结合非常重要 利用光亲和的胰岛素类似物识别直接与胰岛素作用的受体区域发现 受体与外显子3衍生的氨基酸205 316区域和外显子5编码的区域结合 能与残基450 601 外显子6 9 相互作用的单克隆抗体能抑制胰岛素的结合 说明以上部位接近胰岛素结合区 亚单位的c端由外显子11编码的12个附加氨基酸的存在使胰岛素的结合能力增加 即 亚单位的c末端也参与胰岛素结合 已知由外显子2编码的氨基酸残基83 103 特别是89位的苯丙氨酸 对胰岛素与受体的结合具有重要作用 胰岛素的作用机制 4 胰岛素受体酪氨酸激酶 1981年karlson及kann首先提出胰岛素受体具有酪氨酸激酶活性 酪氨酸激酶区位于 亚单位 与原型酪氨酸激酶相似 胰岛素受体家族有三个紧密相关的成员 胰岛素受体 igf 1受体和胰岛素受体相关受体 irr 这些受体在激酶区 包括对信号传递重要的所有区域有80 的氨基酸顺序是相同的 但细胞外区域只有少量氨基酸是同源的 故能与不同的调节配基相互作用 胰岛素的作用机制 5 自身磷酸化在受体活化中的作用 胰岛素受体 亚单位的细胞内部分有4个对正常受体功能必需的亚区 最典型的是编码atp结合域 其具有富含酪氨酸残基的共有氨基酸顺序 酪氨酸残基与atp亲和试剂共价交叉连结 它对于胰岛素作用是绝对需要的 胰岛素受体的7个酪氨酸残基均位于 亚单位的细胞内区域 其中3个是自身磷酸化位置 约含140个氨基酸 在酪氨酸1146 1150和1151 被称作调节区 由于胰岛素的结合 使胰岛素受体酪氨酸残基的活化 调节区酪氨酸的自身磷酸化 最终导致激酶活性增加 单个酪氨酸残基的突变将使胰岛素刺激的激酶活性减少50 以上 胰岛素的作用机制 6 多位点磷酸化和激酶活性的调节 胰岛素受体上除了具有调节自身磷酸化位置外 还有两个其他的酪氨酸自身磷酸化位置 包括受体c端尾部的两个酪氨酸和在受体近膜区的两个酪氨酸 除酪氨酸自身磷酸化外 胰岛素受体也受丝氨酸和苏氨酸磷酸化的调节 在某些细胞 丝氨酸磷酸化增加使胰岛素刺激的自身磷酸化和激酶活性被抑制 胰岛素的作用机制 二 信号传导机制已知可能有两种机制参与胰岛素受体的信号传导 胰岛素与受体结合后激活酪氨酸激酶 引起细胞内某些蛋白质即受体底物 胰岛素与受体 亚单位结合后 首先激活 亚单位上的酪氨酸激酶 使 亚单位的酪氨酸自身磷酸化 同时使细胞内某些蛋白质酪氨酸残基磷酸化 从而产生一系列生物效应 细胞内的这些蛋白质即胰岛素受体底物 酪氨酸残基的磷酸化 亚单位酪氨酸自身磷酸化 激活效应器系统 诱导第二信使的产生 后者参与信号传导 胰岛素的作用机制 三 葡萄糖转运蛋白调节葡萄糖氧化是体内大多数细胞能量的主要来源 对大脑功能尤为重要 但是 由于葡萄糖是极性分子 必须借助于细胞膜上特异的转运蛋白才能透过细胞膜的脂质双层进入胞浆 此作用受两大类葡萄糖转运蛋白 giut 的调节 依赖na 的葡萄糖协同转运蛋白 不依赖na 的易化葡萄糖转运蛋白 胰岛素的作用机制 1 依赖na 的葡萄糖协同转运蛋白 依赖na 的葡萄糖协同转运蛋白特异地表达于小肠上皮细胞刷状缘和肾近端小管 该蛋白在细胞膜na k atp酶泵作用下逆浓度梯度主动转送依赖na 的葡萄糖 葡萄糖从小肠吸收 在肾脏利用na 依赖的葡萄糖转运蛋白从近端肾曲小管再吸收 这些转运蛋白利用钠产生的电化学潜能作为能源 随着钠和葡萄糖的吸收 细胞外的钠被细胞膜上的na k atp酶泵主动输出 使细胞内钠浓度保持在细胞内空间的1 10 依赖na 的葡萄糖协同转运蛋白的缺乏常见于遗传性肾脏和小肠葡萄糖转运蛋白混乱 如肾糖尿和家族性葡萄糖 半乳糖吸收不良 胰岛素的作用机制 2 易化葡萄糖转运蛋白 参与人体葡萄糖转运的主要是易化葡萄糖转运蛋白 这些转运蛋白通过降一个浓度梯度促进葡萄糖的转运 故不需要能量 易化葡萄糖转运蛋白在胰岛素对葡萄糖代谢的影响 葡萄糖进入b细胞 脑 红细胞 肾髓质及其他以不依赖胰岛素的方式摄取葡萄糖的组织中起重要作用 胰岛素的作用机制 3 葡萄糖转运蛋白的分类 在哺乳动物存在6种葡萄糖转运蛋白参与易化葡萄糖转运 这些