邻苯二甲醛合成研究工艺.doc

摘 要邻苯二甲醛(O-phthaleldehyde,简写为OPA),以前是一种重要的医药化工中间体,该中间体在胺类生物碱、荧光计组胺测定及医药检测方面有广泛的应用,而作为消毒剂应用的报道最早见于1994年,Alfa等通过评价OPA作为一种新型的高效消毒剂,与戊二醛相比,不仅具有光谱,高效和低腐蚀性的优点,还具有刺激性小,稳定性好等自身特点.且对耐戊二醛的龟分枝杆菌具有良好的杀灭作用.邻苯二甲醛的合成路线较多,但大多产率较低,成本较高.本课题对邻苯二甲醛的合成路线进行了粗略的讨论.以邻二(一氯甲基)苯为原料,在催化剂存在条件下与无水醋酸钠进行酯化反应,以氯化苯作为溶剂.分离有机相.有机相与水在碱性条件下进行水解反应,分离水相,减压蒸馏得邻苯二甲醇.以邻苯二甲醇为原料通过硝酸氧化得到目的产物邻苯二甲醛.关键词: 邻二(一氯甲基)苯； 邻苯二甲醇； 邻苯二甲醛 ABSTRACTOPA (O-phthaleldehyde, abbreviated as OPA), before the medicine is an important chemical intermediate, intermediate in the alkaloid amine, histamine fluorometer medical testing and determination of a wide range of applications, as Application of disinfectant found in the report as early as 1994, Alfa, and so on through the evaluation of the OPA as a new type of highly efficient disinfectant, glutaraldehyde, not only has the spectrum, high efficiency and low corrosive advantages, but also has a small irritation, stability Good, and so on its own characteristics. Glutaraldehyde and the resistance of Mycobacterium turtle has a good effect to kill. OPAs more synthetic route, but most of the low yield, the higher the cost. On the subject of the OPAs synthetic route to carry out the rough discussion. O-to (a chloromethyl) benzene as raw materials in the catalyst under the conditions of the existence of water and sodium acetate for esterification to lindane as a solvent. Organic phase separation. Organic phase and water in the alkaline conditions Hydrolysis, with water separation, vacuum distillation was the second o-methyl. OPA to methanol as raw materials have been adopted by the nitric acid oxidation product of the purpose of the OPA. Key words: o-(a-methyl)-o-b methanol OPA目 录第一章 文献综述1.1 戊二醛的研究概况.1.2 邻苯二甲醛的研究概况.1.3 邻苯二甲醛的特点.1.4 邻苯二甲醛的现实意义.1.5 邻苯二甲醛的合成路线.第二章 实验方案、试剂及仪器.2.1实验方案.2.2实验仪器.2.3实验试剂.第三章 邻苯二甲醇的合成.3.2正交实验设计.3.3操作步骤.3.4正交实验数据与结果.3.5讨论.3.6验证实验.3.7小结.第四章 邻苯二甲醛的合成.4.1邻苯二甲醛的理化性质.4.2合成原理.4.3正交实验设计.4.4操作步骤.4.5正交实验数据与结果.4.6讨论.4.7验证实验.4.8小结.第五章 结论.5.1研究结论. 5.1.1邻苯二甲醇合成工艺. 5.1.2邻苯二甲醛合成工艺. 5.1.3邻苯二甲醛化学分析.5.2期望与改进.第六章 致谢. 参考文献.第一章 文献综述1.1 戊二醛的研究概况戊二醛消毒剂被誉为化学消毒剂发展史上的第三个里程碑，对细菌、结核杆菌、真菌、病毒和芽胞具有杀灭作用的广谱、高效、快速的消毒剂。现已广泛用于内窥镜、呼吸机、透析机、麻醉机等医疗器械的消毒灭菌。戊二醛是一种双醛类合成消毒剂，主要通过两个活泼的醛基来杀灭一切微生物；但其活性受pH值和温度等因素影响很大。(1)戊二醛在酸性条件下，其单位水解成一水化合物、二水化合物、环状的半乙缩醛和类似乙缩醛的多聚体，它们之间相互平衡。由于戊二醛酸性溶液只有少量戊二醛单体，所以其活性较差。但聚合作用缓慢，性质稳定，便于较长时间储存1。在酸性条件下，可通过提高温度产生更多自由醛基来增强其生物活性。2%强化酸性戊二醛(pH值3.8)对细菌芽胞杀灭作用较碱性戊二醛弱，但对病毒的杀灭作用较碱性戊二醛强，稳定性也较碱性戊二醛为强，一般可连续使用4周。缺点是对金属器械有一定腐蚀性。(2)碱性戊二醛溶液系由2%戊二醛溶液中加0.3%碳酸氢钠而成，pH7.58.5。戊二醛在碱性条件下活性较高，可杀灭包括芽胞在内的一切微生物2，且不腐蚀金属材料和仪器。但戊二醛在碱性条件下可以聚合成丁间醇醛型不饱和多聚体，再形成更高的聚合形式。戊二醛在碱性水溶液中的聚合作用是不可逆的，随着聚合体增多，其杀灭微生物的能力逐渐减弱至消失。碱性戊二醛随着pH、温度、贮存时间增加，聚合作用加强加快，因此有效期一般只有两周，而且应在使用前将碳酸氢钠加入，有效期必须是从加入碳酸氢钠的那一天算起。(3)强优戊二醛是含2%戊二醛的复合性高效消毒剂。适用于对医疗器械、内窥镜、导管等的浸泡消毒灭菌。其作用时间短，效果好，液体透明清亮，对金属器械无诱蚀现象，是当前国产同类产品中较好一种3。使用强优戊二醛必须用清洗消毒剂将器械表面污染的有机物洗净，控制多余水分后再浸泡。对HBsAg阳性患者用后的腹腔镜必须进行消毒-清洗-消毒，浸泡于强优戊二醛中，时间要大于2h；强优戊二醛一般5天更换一次为宜，如连续浸泡腹腔镜8次或活动期肝炎患者用过器械，应及时更换；应用强优戊二醛浸泡牙科器械，应做到1日1换，至少也应保证2日1换，浸泡时间不得小于30min。主要有戊二醛使用的浓度、作用时间、pH值、温度、有机物和不同微生物等。2%碱性戊二醛溶液2min可杀灭繁殖体，10min可杀灭病毒，20min可杀灭分枝杆菌，3h可杀灭细菌芽胞。如果暴露时间达10h，即可作为灭菌剂使用。国外戊二醛初始浓度原则上要高于2%，如用于消毒，暴露时间不低于20min；如用于灭菌，则暴露需10h4。戊二醛杀灭微生物主要是与其细胞表面或内部蛋白质或酶的氨基结合而引起一系列反应5，其中pH值是影响其交联程度的重要因素。据报道6，用戊二醛浸泡持物钳过程中pH值下降，细菌数量增加，应引起高度重视，以免形成院内感染的源头。国外戊二醛主要用于半危险度物品，如胃镜、肠镜等的高水平消毒。按美国感染控制和流行病专业协会(APIC)要求，1.0%是用于高水平消毒的最低有效浓度(MEC)。为了安全一般选择MEC为1.5%浓度指示卡。鉴于国内许多厂家不能提供产品的MEC，为更安全有效，一般选择1.8%浓度指示卡，以保证临床使用的戊二醛浓度至少高于1.8%。有的医院从经济效益出发，购进20%25%戊二醛，自行配制成1%或更低浓度，不仅达不到物品灭菌目的，而且由于技术力量不足，自配戊二醛常性能不稳定，容易聚合失效7。所以必须经常对戊二醛浓度、pH值加以监测，这是医院感染管理的重要内容之一。1.2 邻苯二甲醛的研究概况邻苯二甲醛是一种重要的医药化工中间体，在1994年开始其用于内镜消毒而发现其具有良好的消毒效果，国外对邻苯二甲醛的消毒方面进行了许多研究，已经将其开发成为一种新型的高效消毒剂并通过了美国FDA认证。 与戊二醛相比，邻苯二甲醛具有戊二醛广谱、高效、低腐蚀的优点，还具有刺激性小、使用浓度低等自身特性。由于近年来人们从戊二醛消毒后的洗液中分离出了戊二醛耐药性结核分枝杆菌，而且此菌株对过氧乙酸也耐要，而邻苯二甲醛对其有良好的杀灭作用。但邻苯二甲醛作为消毒剂研究还是刚刚起步，目前的应用范围还比较窄。国外已将其列入消毒剂系列，并已形成了消毒灭菌常用参数， 无疑邻苯二甲醛是一种有很好应用前景的化学消毒剂，有可能成为戊二醛的替代品。1.3邻苯二甲醛高效消毒剂的特点(1) 杀菌能力强,杀菌范围广邻苯二甲醛对细菌繁殖体、真菌、分枝杆菌、病毒、细菌芽孢甚至某些寄生虫都有很强的杀灭作用，尤其对戊二醛耐药龟分枝杆菌有良好的灭菌作用。 （2）使用浓度低，灭菌时间短 传统的碱性2%的戊二醛消毒剂在5min可以杀灭常见细菌，在45h杀灭芽孢，而含量为0.551.0%的邻苯二甲醛消毒剂进行的微生物学实验，证实其对细菌繁殖体作用23min即可杀灭，1.52h内杀灭芽孢，是一种高水平的消毒剂。（3）毒性低，挥发性小，对课体友善 0.55%邻苯二甲醛急性毒性试验LD506500mg/kg,属实际无毒，对人和动物极为安全，对正常皮肤无刺激，对金属、塑料等物质都没有损害。 与2%戊二醛相比，0.55%邻苯二甲醛毒性较小，没有刺激性气味，挥发性较小，Marena等分别监测了用邻苯二甲醛和戊二醛在内镜消毒室中的空气含量，发现戊二醛在空气中的含量为21.279mg/m3，已超标，而邻苯二甲醛的含量为8.4 mg/m3，符合规定的标准（10 mg/m3）。 （4）性质稳定 邻苯二甲醛在pH39的范围内都有很好的稳定性，其溶液可以连续使用14天以上。1.4 邻苯二甲醛作为消毒剂在实际使用中主要的现实意义表现(1)提高了消毒物品的安全性 邻苯二甲醛对各种结核杆菌的无耐药性奠定了它在支气管镜等呼吸道使用医疗器械消毒方面的独特基础。近年来,国外关于支气管镜使用引起结核杆菌感染的报道越来越多2,这说明以前的消毒药剂和措施并不能很好的防止医疗器械传播结核杆菌的危险,而邻苯二甲醛消毒剂正是切断这种传播途径较有前途的消毒剂。 (2)增加了医疗器械使用的周转率 以往戊二醛消毒剂作用速度较慢,当在手术、内镜诊断治疗及战争医疗救护等器械使用需求量急剧增加时，就很难提供足够的医疗器械来使用，这样一些人就会耽误救治机会，医疗服务的质量等也回受影响。使用邻苯二甲醛消毒剂，利用其速度的杀菌作用，将会在很大程度上缓解医疗器械周转使用压力增大的问题。 （3）邻苯二甲醛有开发成许多其他复配剂型的潜力 在戊二醛40多年的使用历史中，人们已经发现了相关剂型和配方，有了相当广泛的家族产品。可以推断，邻苯二甲醛作为戊二醛的同类化合物，再加上其本身的一些特点，肯定会有更多的优质产品问世。所以，邻苯二甲醛消毒剂的研究将有着巨大的市场潜力。 1.5 邻苯二甲醛现有合成工艺简介（1）、邻二甲苯溴化水解法：（2）、苯溴氧化加氢法：（3）、邻二甲苯氯水解法：(4)1,3- 二氢异苯并呋喃氧化法（5）、其它合成方法采用邻二甲醇高温（250OC-500OC）通过氧氧化来合成邻苯二甲醛。由邻苯二甲酰亚胺经过电解还原，电解甲氧基化和酸性水解制备邻苯二甲醛。第二章 实验方案、试剂及仪器2.1 实验方案本研究拟以邻二(一氯甲基)苯为起始原料,采用酯化水解、氧化等工艺路线,研究、开发生产邻苯二甲醛.合成工艺路线如下: 首先拟对邻苯二甲醇的合成工艺进行了研究,接着分别就上述合成的一种产物进行硝酸氧化，要选择适宜的物质的量比、溶剂、催化剂、温度、时间等工艺参数，用正交实验方法,通过调节实验条件对制备方案进行优化选择；采用有效的化学分析方法结合红外谱图对产物进行分析，确定出产品收率高，质量合格、成本低的制备工艺路线方法，进而实现工业化。与我国目前传统合成工艺相比较，该工艺具有如下特点：1、合成工艺路线立足国内原料市场，在国内首先采用该工艺合成出邻苯二甲醛；2、合成工艺先进，选择条件科学，收率可达75%以上；3、合成中采用水做溶剂，降低了环境污染；4、反应温和，设备要求不高，投资少；5、减少了工艺步骤，降低了成本，提高了经济效益；6、副反应少，产品易精制，产品纯度高。2.2 实验仪器500ml三颈瓶 、150温度计、球形冷凝管、铁架台、磁力搅拌器、烧杯、滴管、玻璃棒、旋转蒸发仪、电子天平、布氏漏斗、抽滤瓶 、减压真空泵、红外光谱仪、恒温式干燥箱2.3实验试剂邻二(一氯甲基)苯(工业级)、无水醋酸钠(化学纯)、氢氧化钠(化学纯) 、乙酸乙酯(分析纯)、氯化苯、硝酸(化学纯)、三乙胺、盐酸、冰醋酸、甲苯、石油醚第三章 邻苯二甲醇的合成3.1 合成原理邻二（一氯甲基）苯与无水醋酸钠进行反应生成二乙酸邻苯二甲酯，反应容易进行，生成的二乙酸邻苯二甲酯溶于有机相，而副产物氯化钠则溶于水相，分离容易，收率较高。将上述有机相与水在碱性条件下进行水解反应，本步反应收集水相，然后经过萃取，蒸馏可得总收率为96.6%的邻苯二甲醇。反应方程式如下：3.2 正交实验设计 邻苯二甲醇的合成通过邻二（一氯甲基）苯的量为0.23mol（40g）,选择邻二（一氯甲基）苯与无水醋酸钠的物质的量的比为A，反应温度为B（），反应时间为C（h），溶剂的量D（g），在水解反应条件相同的情况下，对酯化反应过程的上述四个因素进行了考察。正交实验因子及水平项目配料比/A反应温度(C) /B反应时间(h)/C溶剂的量(g)/D水平11：2.095840水平21：2.21001080水平31：2.4105121203.3 操作步骤1.按正交表的实验方案称取一定量的邻二（一氯甲基）苯，无水醋酸钠，氯化苯。2.将各物质加入到装有搅拌器，温度计和球形冷凝管的500ml三颈瓶中，加热。3.加热到指定温度的时候加人0.8g的三乙胺，保温搅拌反应至指定时间。4. 至指定时间时，加入100热水，搅拌10min后降温至85C，加入2.6g30%硫酸，搅拌，静置，分出有机相。5.将上述有机相加到装有装有搅拌器，温度计和球形冷凝管的500ml三颈瓶中，19.4g氢氧化钠和170g水。6.加热搅拌至回流，保温2h。7. 至指定时间后，降温至85C，加入盐酸中和，静置分出水相。8.有机相用等体积的乙酸乙酯萃取三次，减压蒸馏出乙酸乙酯，得邻苯二甲醇。3.4 正交实验数据与结果正交实验数据及结果编号反应物质的量比反应温度（C）反应时间（h）溶剂的量(g)产量(g)收率(%)11：2.09584014.245.121：2.2100108012.840.631：2.41051212011.335.941：2.01051012011.937.851：2.295124015.850.261：2.410088014.646.371：2.0100128013.542.981：2.2105812013.141.691：2.495104015.147.8K140.541.944.347.7K244.844.142.143.3K344.143.343.038.4极差4.22.22.39.33.5讨论从表中的极差可以看出，溶剂量对实验的收率影响很大，取第一水平40g较好，其次是配料比取1：2.2，再次是反应的温度取100C为好，反应时间对反应影响最小，取10h，实验的最优方案是A2B2C2D1。3.6 验证实验 对最优方案进行验证，重复实验3次，并进行红外的检测验证数据表实验次数质量(g)收率(%)熔点（）125.881.9226.182.9325.781.6平均值25.982.1合成邻苯二甲醇红外图谱邻苯二甲醇标准图谱3.7 小结通过正交实验法对邻二（一氯甲基）苯合成邻苯二甲醇的工艺进行了实验，在最优实验条件下，邻苯二甲醇的收率为82.1，对合成的物质做了红外的测定，红外图谱与标准物整体上相同。第四章 邻苯二甲醛的合成4.1 邻苯二甲醛的理化性质邻苯二甲醛，具有醛类的一般性质。其分子式为C8H6O2,结构式为：分子量为134.14，熔点55C57C，沸点大于110C，常温下为黄色针状晶体，通常在04C下密封避光保存。该化合物能溶于水及醇，乙醚等普通有机溶剂，微溶于石油醚，能在水蒸气中蒸发。4.2实验原理邻苯二甲醇与硝酸氧化属于典型的醇氧化反应，反应很容易进行。反应首先生成醛，醛进一步氧化生成副产物酸和苯酞。反应方程式如下：主反应：副反应：为了抑制副反应的进行，在体系中加入醋酸，邻苯二甲醛收率有很大的提高。4.3正交实验设计采用L9（34）正交实验设计，固定邻苯二甲醛的量0.036mol（5g）,选择邻苯二甲醇与硝酸物质量的比为A，反应时间为B（h），反应温度为C(C)，加入醋酸的质量为D（g）.各因素选择的水平见下表：项目配料比/A时间(h)/B温度（C）/C醋酸加量(g)/D水平11:2.20.57010水平21:2.51.08015水平31:3.01.590204.4操作步骤1.按正交数据表称取一定量的邻苯二甲醇，水和乙酸。2.将上述物质加入到装有搅拌器，温度计，球形回流冷凝管的500ml三颈瓶中。3.加热至指定温度，控温向体系中滴加硝酸（67%，），保温搅拌到指定时间。4.冷却至室温，用等体积的甲苯萃取三次，分离出有机相，减压蒸出甲苯，得邻苯二甲醛粗品。5.将邻苯二甲醛粗品在石油醚中重结晶，得到邻苯二甲醛。4.5正交数据及结果正交数据及结果编号反映物质的量比反应时间（h）反应温度（C）醋酸加量（g）产品质量（g）收率（%）11:2.20.5701001.4232.621:2.21.0801501.6537.831:2.21.5902001.5335.141:2.50.5802001.7640.451:2.51.0901001.7039.061:2.51.5701501.6237.271:3.00.5901501.6938.881:3.01.0702001.6136.991:3.01.5801001.5836.2K135.237.335.635.9K238.937.938.137.9K337.336.237.637.5极差3.71.72.62.04.6讨论 由表可见，反应条件各因素中对产率影响大小次序为：硝酸用量反应温度醋酸用量反应时间，最佳方案为：A2B1C2D24.7验证实验 对最优方案进行验证实验，重复实验3次，并进行红外的检测.验证数据实验次数质量(g)收率(%)12.4656.422.4856.832.4556.2平均值2.4656.5合成邻苯二甲醛红外图谱邻苯二甲醛标准红外图谱4.8小结 通过正交实验法对实验进行优化，在最优实验条件下，邻苯二甲醛的收率为56.5，对合成的物质做了红外的测定，红外图谱与标准物整体上相同。第五章 结论5.1研究结论 5.1.1 邻苯二甲醇合成工艺 以邻二（一氯甲基）苯为原料，通过酯化，水解合成邻苯二甲醇，该合成工艺较简单，条件也容易控制。结果为： 以邻二（一氯甲基）苯：无水醋酸钠=1：2.2，反应温度100，催化剂用量为2%，邻苯二甲醇收率为82.1%。 5.1.2邻苯二甲醛合成工艺 用硝酸做氧化剂直接氧化邻苯二甲醇制的邻苯二甲醛，该工艺简单，但有一定的副产物生成，加入一定量的乙酸能控制副产物的生成。邻苯二甲醇与硝酸摩尔比为1：2.5，反应温度80，醋酸用量150g，时间0.5h，收率为56.5。 该合成工艺路线和现在生产工艺相比，本研究反应温度低，合成步骤少，合成中采用水做溶剂，污染小，合成收率高，降低了成本，提高了经济效益，且副反应少，产品易精制，纯度高。 5.1.3邻苯二甲醛化学分析（再加一个熔点测定，定性分析熔点测定是必须的） 本实验采用红外图谱进行定性分析，该分析方法使用合理，准确快捷，方便可靠，具有一定的说服力。 5.2期望与改进 致 谢参 考 文 献 1 Lennart J, walter BS. 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