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抗菌药物的不良反应及使用注意事项 巴东县人民医院药剂科李春晖 内容提要 adr监测的发展状况 2010年12月13日卫生部部务会议审议通过了 药品不良反应报告和监测管理办法 卫生部第81号令 并于2011年7月1日起施行adr的定义及性质 分类及特点 主要原因 后果 因素 措施 以及开展adr的目的和意义 报告的原则和程序抗菌药物的不良反应及使用注意事项 青霉素 头孢菌素类 碳青霉烯 氨基苷类 大环内酯类 糖肽类 喹诺酮类 抗菌药物在特殊人群中的应用 儿童感冒 孕妇及老年人使用抗菌药物应注意的问题 减少抗菌药物不良反应的几点建议 1954年美国正式建立adr监测和报告制度 西德和荷兰1963年 英国1964年 1984年我国 药品管理法 颁布第24 25 26 48条涉及到上市后药品的再评价和不良反应监测条款 1998年我国成为who国际药品监测合作中心第68个成员国 1999年卫生部 药品不良反应监察中心 更名为 国家药品不良反应监测中心 2001年12月1日开始实施新修订的 中华人民共和国药品管理法 标志着我国的adr监测工作正式步入了法制化的轨道 2004年3月4日国家食品药品监督管理局和卫生部公布 药品不良反应报告和监测管理办法 国家食品药品监督管理局令第7号 2010年12月13日卫生部部务会议审议通过 药品不良反应报告和监测管理办法 卫生部令第81号 自2011年7月1日起施行 adr监测的发展状况 交流 培训 合作 国际交流与合作 国内培训 国内交流 药品不良反应的定义及性质 adr定义 药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害的反应 adr性质 不属于医疗事故 用药不当 药品质量事故 不属于制售假劣药 不能作为医疗纠纷 医疗诉讼和处理药品质量事故的依据 作为加强药品质量的监督管理 指导合理用药的依据 药品不良反应的分类及特点1 a型不良反应 量变型不良反应 药品的药理作用增强所致特点 可以预测 与常规的药理作用有关 剂量相关 停药或减量后症状减轻或消失 发生率高 80 死亡率低 包括 副作用 毒性反应 继发反应 后遗效应 首剂效应和撤药反应等 药品不良反应的分类及特点2 b型不良反应 质变型不良反应 药品本身药理作用无关的异常反应特点 剂量无相关性 一般难以预测 发生率较低 死亡率高 而且时间关系明确包括 过敏反应 特异质反应 如青霉素引起的过敏性休克等 药品不良反应的分类及特点3 c型不良反应 一般在长期用药后出现特点 潜伏期较长 如妊娠期服乙烯雌酚 子代女婴患阴道癌可能 药品和不良反应之间没有明确的时间关系 难以用试验重复 发生机理不清 药物出现不良反应的主要原因 一 药物方面 1 正常的药理效应2 杂质 目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查 且项目有限3 制剂质量 同一药品即使在质量检验合格 由于不同生产企业的制剂工艺 技术条件的差别 带来质量的差异 成为导致不良反应发生的因素4 添加剂 如增溶剂 赋形剂 抗氧剂 防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素 二 机体方面 种族 动物种属间差异 人类白色人种与有色人种间差异 与遗传因素有关 药物代谢酶 性别 部分药物反应存在性别差异药物性皮炎 男 女 3 2 保泰松 氯霉素引起粒细胞缺乏 男 女 1 3 年龄 小儿及老年人对中枢抑制药 影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性 药物分布 代谢和排泄的差异 个体差异 药效学差异 催眠药兴奋 咖啡因抑制 药动学差异 药物代谢 过敏性病理状态 可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病 影响口服药物吸收 心血管疾病 影响药物吸收 分布 代谢及排泄 肝脏损害 影响药物代谢消除 肾功能损害 影响药物排泄 adr adr 三 用药方面 药物相互作用 为药物不良反应产生的重要因素 用药种类越多发生率越高 联合用药数量不良反应发生率5种药物4 2 6 10种7 4 11 15种24 2 16 20种40 0 21种以上45 0 严重的药物不良反应的后果 adr后果死亡威胁生命致残导致患者入院或住院期间延长致畸致癌 也有学者将此条列为严重不良反应 1956 1961年 欧日等国使用 反应停 治疗妊娠反应导致海豹样畸胎1万多例 死亡5000多人 沙利度胺 反应停 灾难 thalidomidedisaster 海豹样畸形 phocomelia 沙利度胺 inthe1960s 2004年湖北恩施州鹤峰县 苯甲醇 臀肌挛缩 事件 2004年湖北恩施州鹤峰县中营乡495人 2 29岁 表现 跛行 八字腿 蛙行腿 难翘 二郎腿 下蹲受限 皮肤凹陷 手术费用 每人3000元 人 一个乡148 5万元 蛙孩 开展药品不良反应监测工作的目的与意义 弥补药品上市前研究的不足 为上市后再评价提供服务 促进临床合理用药 为遴选 整顿和淘汰药品提供依据 为药品上市后风险管理提供技术支持 促进新药的研制开发 及时发现重大药害事件 防止药害事件的蔓延和扩大 保障公众健康和社会稳定 判断药物不良反应时应考虑的因素 是否确实在用药期间发生用药与不良反应发生是否有时间相关性用同类药物时是否发生过类似症状是否为药物使用说明书中记载的反应停药后不良反应是否消失有无合并用药患者的身体素质与病态 过敏 肾衰等 确认发生药物不良反应时应采取的措施 如出现过敏性休克 应立即就地抢救 开放静脉 注射肾上腺素和地塞米松 必要时须采取其他措施保护呼吸功能如为药物过量应立即停药 可静滴5 10 葡萄糖液并按照药品使用说明书中推荐的方法采取解毒措施如果出现其他严重不良反应 除立即停药外 应采取相应措施如抗过敏 保护器官功能等大部分的药物不良反应是为一过性 停药后数日自动消失 可更换其他类药物继续治疗原发病如果不良反应较轻而又必须使用该类药物时 适当减量或减量并联合应用具有类似作用的药物 对所发生的不良反应 必要时可加用对症治疗的药物 药品不良反应报告原则与程序1 adr上报的原则 可疑即报 报告主体 药品生产 经营企业和医疗卫生机构 国家鼓励公民 法人和其他组织报告药品不良反应adr报告的程序 国家对adr实行逐级 定期报告制度 必要时可以越级上报 常用青霉素类抗生素 口服青霉素类品种 青霉素v 苯唑西林 氯唑西林 阿莫西林 阿莫西林 克拉维酸钾 奥格门汀 静脉给药剂型 青霉素g 氨苄西林 氨苄西林 舒巴坦 替卡西林 替卡西林 棒酸 哌拉西林 哌拉西林 他唑巴坦 青霉素类抗生素的主要不良反应 过敏反应 皮疹 药热 过敏性休克等 以皮疹最常见 过敏性休克 青霉素 0 004 0 015 病死率5 10 胃肠道 常见于口服制剂 如腹泻 恶心 呕吐等阿莫西林 约3 神经系统反应 青霉素脑病 见于高剂量应用或肾功能减退患者局部刺激性 静脉炎 注射部位疼痛及硬结 青霉素类过敏性休克的抢救和预防 青霉素类过敏性休克的抢救原则和方法分秒必争 就地抢救皮下或肌内注射0 1 肾上腺素0 5ml迅速准备静脉输液 可重复给肾上腺素静脉注射氢化可的松50 100mg或地塞米松其他对症治疗 如保温 血压下降用升压药 呼吸衰竭用刺激呼吸中枢药 如因喉头水肿呼吸困难 必要时行气管切开术青霉素过敏性休克的预防询问病史 青霉素过敏者禁用一定要做皮试应在有抢救条件下注射青霉素 青霉素类抗生素的主要不良反应及处理 青霉素类除过敏以外的其他不良反应不良反应处理原则消化道反应口服青霉素类可能发生 饭后服用可减轻肝毒性 神经毒性大剂量青霉素及半合成青霉素均可能发生 应停药改用其他抗生素白细胞减少口服或注射制剂均可能发生 轻者停药即可恢复伪膜性肠炎广谱青霉素 如氨苄青霉素 阿莫西林等均有可能发生 应停药并给予对症处理二重感染长疗程使用广谱青霉素类均可发生金葡菌 绿脓杆菌 真菌及其他对青霉素不敏感致病菌的二重感染 应停药改为其他有效抗菌药 青霉素类抗生素的禁忌 凡对青霉素 半合成青霉素有过敏史的患者禁用有过敏性疾患或正处于高敏状态的患者原则上不用普鲁卡因青霉素禁止静脉给药 使用青霉素类抗生素的注意事项 青霉素类抗生素包括口服品种使用前应进行皮试门诊注射青霉素类的患者应就地休息 观察30分钟对携带口服青霉素品种回家的患者 应明确嘱咐不能给家属或亲友服用棒酸单次剂量不超过0 2g 每日剂量一般不超过0 4g 临床常用头孢类抗生素 一代头孢菌素 头孢替唑 头孢拉定 泛捷复 头孢唑林 头孢氨苄 头孢羟氨苄二代头孢菌素 头孢尼西 头孢西丁 头孢美唑头孢克洛 头孢丙烯 头孢呋辛三代头孢菌素 头孢匹胺 头孢他定 头孢咪诺头孢曲松 头孢克肟 头孢他美酯头孢哌酮 舒巴坦四代头孢菌素 头孢吡肟 先康 头孢类抗生素的主要不良反应 过敏反应 以皮疹 荨麻疹为最常见 亦可见药热 嗜酸性粒细胞增多等 过敏性休克较青霉素少见 胃肠道反应 口服制剂较多见 腹部不适 恶心 呕吐 腹泻 头孢哌酮亦较常见 长期应用时可见伪膜性肠炎或二重感染血液系统 低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应 头孢孟多 头孢哌酮 等 可出现嗜伊红细胞增多 中性粒细胞减少 血小板减少 溶血性贫血 肝功异常 血清氨基转移酶 碱性磷酸酶 胆红素升高有肾脏毒性 如肌酐升高 尿量减少 偶见蛋白尿 血尿局部反应 肌注时注射部位局部肌肉疼痛 静脉炎等 头孢类抗生素的主要不良反应的处理 对准备使用的头孢类过敏的患者禁用对 内酰胺类抗生素包括青霉素过敏的患者慎用对肾功能受损的患者慎用或调整剂量使用对连续使用两周以上的患者应密切注意是否有菌群失调情况 碳青酶烯类抗生素 中文名英文名缩写商品名亚胺培南 西司他汀imipenem cilastatinipm cst泰能美洛培南meropenammpm美平帕尼培南 倍他米隆penipenam bmlppm bml 碳青酶烯类抗生素不良反应比较 亚胺培南美洛培南佩尼培南对人体肾脱氢不稳定稳定不稳定肽酶 i稳定性需联用cst可单用需联用bml不良反应发生率较高低高中枢神经系统反应较高较低较高菌群失调 二重感染报道较常见较少见不详 含真菌二重感染 肾毒性 对酶的诱导性高低不详 应用碳青酶烯类的注意事项 内酰胺类过敏者慎用使用泰能不应超过6天 以免发生中枢神经系统毒性 二重感染 特别是真菌感染因有中枢及肾毒性 单次剂量为0 5 1g 不应超过1 5g 每日剂量一般为2g 不应超过3g 已知肾功能障碍者应按规定调整剂量使用时应注意菌群变化 对在用药中出现嗜麦芽窄食单孢菌以及产金属酶细菌的继发感染的患者应及时更换对原发致病菌和嗜麦芽窄食单孢菌都有效的抗菌药物 如舒谱深 左氧沙星 特美汀或联用肾衰患者应调整剂量 氨基糖苷类抗生素的主要不良反应 耳毒性 影响听觉和前庭功能 出现耳鸣 耳部饱满感 听力丧失 眩晕 共济失调等不可逆的耳毒性 耳毒性与血药浓度相关肾毒性 少数患者会出现管型尿 蛋白尿 发生率为1 5 10 严重者会出现少尿和急性肾衰 肾毒性与剂量和患者的耐受性有关神经肌肉阻滞作用 应注意不要与肌肉松弛剂合用过敏反应 皮肤瘙痒 皮疹等 偶可发生过敏性 中毒性 休克周围神经炎 可表现为麻木 针刺感或面部烧灼感其他反应 中性粒细胞减少 血清氨基转移酶升高 恶心 呕吐 头痛 视力模糊等 近年一篇耳毒性报道 68例应用庆大霉素患者用法用量 80mgim或静滴每日2次 连用 5天结果 18例 26 发生听力下降 主要表现在高频区18例听力损伤者总量平均为1013mg 低于全组平均用量 耳聋 可避免的药物已知不良反应 耳毒性药物致听力残疾听力残疾60 80 系药源性伤害 氨基糖苷类 可避免的药物已知不良反应 使用氨基糖苷类抗生素的注意事项 对本类药物过敏患者禁用婴幼儿如非特殊需要 原则上不用肾功能不全者 老年人慎用 必要时应作血药浓度监测 并按规定调整给药剂量妊娠 失水 重症肌无力者慎用庆大霉素不宜作耳部滴用与两性霉素 头孢噻吩合用会加重肾毒性 应避免与可能有肾毒性的药物合用应用本类药物时 应密切监测肾功能对出现神经肌肉传导阻滞的患者 应立即使用新斯的明和静注钙剂 大环内酯类抗生素的主要不良反应 胃肠道反应 红霉素较多见 以恶心 呕吐 中上腹不适 食欲不振 腹泻等常见 机理主要与促进胃肠道蠕动有关 新14 15及16元大环内酯类胃肠道反应比红霉素明显减少 14元环 红霉素 罗红霉素 克拉霉素 地红霉素15元环 阿奇霉素16元环 麦迪霉素 乙酰麦迪霉素 美欧卡霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 交沙霉素及桂晶白霉素等新大环内酯类胃肠道反应 卡拉霉素10 6 罗红霉素3 1 阿齐霉素9 6 偶见肠道菌丛改变 伪膜性肠炎 过敏反应 皮疹 药物热 嗜酸性粒细胞增多等局部反应 肌注会引起剧痛 局部硬结甚至坏死 静脉给药可引起静脉炎可引起肝功能异常 转氨酶 胆红素升高 偶见黄疸 使用大环内酯类抗生素的注意事项 本类药物过敏者禁用肝肾功能不良 孕妇及哺乳期妇女慎用本类药物中有的品种是肝药酶抑制剂 如红霉素 与卡马西平 茶碱 地高辛 环孢菌素a合用时会升高血药浓度 与华法林合用时导致凝血酶原时间延长 须行血药浓度监测和调整剂量近年来细菌监测结果表明 呼吸道致病菌对红霉素的耐药性明显增长局部刺激性大 不宜肌注长期应用会引起细菌敏感性降低 糖肽类抗生素及其不良反应 糖肽类抗菌素的常用品种万古霉素去甲万古霉素替考拉宁主要的不良反应耳毒性 听力减退 耳鸣 耳部饱满感等肾毒性 血尿 尿量或排尿次数显著减少或增多嗜睡 食欲减退等红颈综合 或称 红人综合症 多见于快速大量注射后 症状有寒战或发热 心跳加速 皮疹或面红 颈根 上身等处发红或麻刺感 释放组胺 使用糖肽类抗生素的注意事项1 本类品种适用于重症感染 轻症感染不宜选用本品可穿过胎盘导致胎儿第八对脑神经损害 对危及生命的孕妇应充分权衡利弊后使用本品可经乳汁排出 哺乳期妇女禁用老年患者有引起耳毒性和肾毒性的高度危险肾功能或听力减退的患者应慎用 必需使用时应延长给药间隔治疗期间应定期检查听力 尿常规和肾功能本品对组织有高度刺激性 使用时至少用100 200ml5 葡萄糖注射液溶解后间歇给药 且静滴时不宜过快 尽量避免药液外漏本品与碱性溶液有配伍禁忌 遇重金属可发生沉淀 使用糖肽类抗生素的注意事项2 下列药物与糖肽类药物合用或先后应用有增加耳毒性或 和肾毒性的潜在可能性抗菌药物 氨基糖苷类 杆菌肽 多粘菌素等抗真菌药 两性霉素b解热镇痛药 阿司匹林 其他水杨酸类抗肿瘤药 卡氮介 顺铂 环孢菌素利尿药 布美他尼 依他尼酸抗结核药 卷曲霉素抗寄生虫药 巴龙霉素与抗组胺药 吩噻嗪药物合用时 可能掩盖耳鸣 头昏 眩晕等症状 喹诺酮类发展概况和品种 喹诺酮类发展概况和品种 喹诺酮类常见的不良反应 胃肠道反应 腹泻 软便 恶心 神经系统反应 睡眠失常 失眠 头痛 惊厥 皮疹 喹诺酮类可能发生的偶见不良反应 骨关节病 动物试验证实 小儿禁用脚根炎光敏反应 sparfloxacin精神异常幻觉qt延长 sparfloxacingrepafloxacin 撤销申请 低血糖症 temafloxacin 取消上市 溶血性尿毒综合症 temafloxacin 仅见此药 取消上市 溶血 肾功能障碍 肝功能障碍 凝血紊乱急性肝坏死 trovafloxacin 限制适应症 环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜 环丙沙星致皮下出血 蝮蛇抗栓酶致出血 药源性疾病 喹诺酮类抗菌药物的使用注意事项 小儿禁用妊娠和哺乳期妇女禁用老年患者 肾功能衰竭患者需调整用量有的品种与非甾体类消炎药 含金属离子药物和茶碱类药物有相互作用 合用时请注意与糖皮质激素类药物合用时 跟腱炎发生率增加使用过程中注意检查肝功能有的品种有光敏反应 使用过程中应注意避光 抗菌药物静脉滴注的速度过快是否会产生不良反应 有时会产生 有些抗菌药物的静滴速度过快常可因静脉炎和某些严重反应 癫痫等 而影响治疗效果 如 氨基糖苷类 万古霉素和多粘菌素类等药物每次静滴时间不宜少于1小时 以免产生对神经肌肉接头的阻滞作用 氟喹诺酮类和亚胺培南 西司他丁注射液每次静滴时间也宜为1 2小时 否则可因脑内药物浓度过高而导致包括癫痫在内的一些中枢神经系统症状 红霉素乳糖酸盐对静脉的刺激性很强 所以浓度不宜过高 有些药物滴注过快可引起心室颤动 心跳骤停或诱发潜在的疾病等 儿童感冒时使用抗菌药物的指征及注意事项 指征主要有 有明确的并发感染指征 如细菌培养有病原菌 服用抗病毒药物后仍不退热 为防止6个月以下月龄婴儿发生继发性细菌感染 血象检查白细胞总数明显增高 经常患扁桃腺炎者 出现气管炎 咳嗽 脓痰 或肺炎征兆者 注意事项 用药时应注意剂量不宜过大 服用时间不应过长 注意多喝开水 促进药物的吸收与排泄 3岁以下的小儿肝肾功能尚未发育成熟 故应注意选择肝肾毒性小的药物 孕妇禁用或慎用的抗菌药物1 在妊娠期间非用不可的应在医生指导下使用青霉素 可引起胎儿严重黄疸 严重时导致胎儿死亡 链霉素 可引起胎儿先天性耳聋 骨骼发育畸形 四环素 可致牙釉质形成不全 引起 四环素牙 骨骼 心脏畸形 先天性白内障 肢体短小或缺损 新生儿溶血性黄疸 最严重者可出现脑核性黄疸甚至死亡 强力霉素 及土霉素 可使胎儿短肢畸形 氯霉素 可致新生儿血液循环障碍 呼吸功能不全 发绀 腹胀 即