持续工艺确认

334 33 167 持续工艺确认 刘继峰 334 目录 持续工艺确认概述 持续工艺确认的流程 老产品的持续工艺确认方法 案例分析 336 33 168 335 第一部分 持续工艺确认 概述 336 持续工艺确认 CPV 阶段的目的 在日常生产中获得工艺保持处于受控状态的持续和不断发展的保证 辨识意外事件或趋势确保相应输出保持一致性 补偿工艺变异 能对输入进行调整输入 持续工艺监测提供一种手段来确保工艺仍然处于控制状态持续工艺监测 质量风险管理在确定监视和控制系统方面非常有用 337ICHQ10制药质量体系1 5 2建立和维持受控状态制定并使用用于监控工艺性能和 产品质量的有效监视和控制系统 以保证工艺的持续适用性和工艺 能力338169 339 33 170 339 持续工艺确认相关术语及定义 ContinuedProcessVerification CPV 持续工艺确证 CPV Assuringthatduringroutineproductiontheprocess remainsinastateofcontrol 确保日常生产中工艺保持受控状态 340 第二部分 持续工艺确认 流程 342 33 171 持续工艺确认监测方案的开发341风险评估工序能力评估确定 对某一属性而进行的强化取样水平 应持续取样时间长度 一个更耐用工艺工艺统计能力 在风险评估中发生率排序 一个潜在失败的发生率越低 对于工艺整体的风险就越低342 344 33 172 一个持续工艺确认计划要素1 职能小组角色与职责2 取样与检验策略3 数据分析方法 如 统计过程控制方法 4 验收标准 如适用 5 处理超趋数据 OOT 与超标数据 OOS 结果策略6 判断哪些工艺变更 趋势需要返回第一阶段 和 或 第二阶段的机制7 持续工艺确认计划重新评价的时间343职能小组角色与职责 职能小组 QA 工程 设备其他344 生产 QC 取样与检验策略 取样 测试计划 常规抽样非常规取样已更新与评审强化取样计划来确保收集适当的数据 工艺性能确认取样计划 在商业规模上可提供充分的保证 使参数受控 有限的历史数据 高变异性 可能需要在第二阶段后期进行检验与趋势分析 345数据收集方法 数据主要来源包括 工艺参数 工艺与产品质量指标 变量的潜在来源 原料质量冗余设备与仪器可比性工作人员对工艺影响 明确说明将如何收集与分析数据 一旦收集到足够的数据点即停止分析 取样批次数目与频率的状态与在第三阶段强化取样计划中的一致 确定仅作为信息 FIO 的采集样品终点 当没有特定批次数目时 在一个没有固定限度方式解决数据趋势与结果346173 数据统计分析方法 描述性统计 试验设计 DoE 控制图 例如 常规控制图 见ISO 8258 带警戒限的均值控制图 见ISO 7873 验收控制图 见ISO 7966 累积控制图 见ISO 7871 加权移动平均方法 用于 有效数据的评估帮助判断数据显著性 过程能力分析347验收标准 如适用 建立前瞻的标准 以确保工艺处于受控状态 失控 结果应按照质量系统触发行动 持续工艺确认辨识措施类型348174 严格受控数据将与预先规定的验收标准进行比较 统计评估以评价工艺趋势 或 批内 OOS OOT趋势策略辨识什么时间出现特定变异原因 在某些点几乎影响每个工艺 当辨识特定原因并纠正后 降低工艺变异并改进质量349OOS OOT趋势策略标准上限标准下限 按时间展开的全部工艺 批次1 批次2 批次3 批次4 批次5 工艺不处于统计控制之下 特定原因变异350175 批内 批间 总变异 OOS OOT趋势策略 按时间展开的全部工艺 批次1 批次2 批次3 批次5 批次4 验证与持续工艺确证目的 确定批次内与批次间变量351确定回到第一还是第二阶段的策略 获得信息来确认工艺分析技术系统在整个商业生产中以可接受水平实施 判断在哪里产品与中间工艺产品质量属性或工艺参数落在预期范围外 工艺分析技术提供连续工艺与产品属性确证 可能需要控制系统 和 或 监测方法变更352176 353 33 354 33 177 353 持续工艺确认的执行与报告 批次选择 之前的经验是批次不得少于连续20批 对于年生产少于 20批的产品 需要回顾所有批次 目前法规要求需要引入统计学工具进行趋势分析 而现在 需要根据确定了的统计分析模型进行批次选择 如选择了工艺能力分析 在绝大多数近似正态分布的情况下 样本量需要 50 方才具有统计学意义 但是统计分析工具的选择又是同我们数据的实际情况息息相关的 如选择了工艺能力分析 而数据又符合了正态分布 此时样本量 9即具有统计学意义 354 持续工艺确认的执行与报告 在产品生命周期中 考虑到对于工艺的理解和工艺性能控制水平的变化 应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整 如 在趋势分析中出现不良趋势时 我们需要考虑增加样本量以确定是整体趋势异常或者是个体趋势异常 持续工艺确认应当按照批准的方案进行 并根据获得的结果形成相 应的报告 采用持续工艺确认的方法支持产品的验证状态 还要考虑当趋势出 现渐进性变化时 应当进行评估并采取相应的措施 355 33 356 33 178 355 持续工艺确认的执行与报告 产品的基本情况介绍 本次确认的背景和目的 职责 定义 缩略语 法规和指南 关键工艺参数清单 关键质量属性清单 批次和统计分析工具的选择 物料 组分 再加工材料 中间产品和成品质量趋势分析报告 356 持续工艺确认的执行与报告 续 关键工艺参数趋势分析报告 关键质量属性趋势分析报告 厂房设施 公用设施 设备和仪器维护情况报告 OOS OOT 偏差和变更情况报告 稳定性数据分析报告 汇总结论 建议 包括变更 CAPA等相应措施 持续工艺确认计划重新评价的时间 基于风险的回顾频率 对辨识的 工艺 产品 情况与工艺立即进行重大问题审核ICHQ10 评审必须包括高级管理层 基于风险与控制复杂性的评审期间 最新工艺风险沟通可以文档开始随着获得对工艺较深理解 期间与强度可能会减少 年度产品回顾 APR 有必要根据药政指南辨识任何在持续工艺确认数据评审差距总结长期趋势 357第三部分老产品的持续确认方法358179 359 33 360 33 180 359 老产品的持续确认方法 老产品可借助商业经验采用持续工艺确认影响力 而不是试图启动第一阶段研究 360 老产品的持续确认方法 评估 工艺性能 例如 性能能力Ppk 设定工艺性能监测参数 确定在持续工艺验证期间 如果有 需要什么额外取样 监测 考虑强化取样一个时间段 确定方式 统计学来源或非统计学来源 361 33 181 361 EMA指南对老产品的确认方法 对已经授权并上市药品没有新要求 在ICH Q8 Q9与Q10中的基本原则都适用 在产品生命周期任何时间都可实施风险评估及引入持续 工艺确证 老产品可能从历史数据与取得经验中受益 原则上是从来没有 太晚 362 第四部分 案例分析 363 33 364 33 182 363 纯化水工艺能力分析 364 纯化水工艺能力分析 此为纯化水电导率指标的能力分析 样本量足够大 样本量为926个数据 样本数据为连续型数据 且符合正态分布 采用正态分布识别工具进 行识别 将数据转化为同一工艺条件下的数据 方可具有比较意义 如转化为 25 下的电导率 根据以上条件可以选择工艺能力分析工具 CPK为6 72 远超过行业普遍标准1 33 距离合格限有足够的安全距 离 结论是超过合格标准的