推进我国早孕期产前筛查与产前诊断的临床应用.docVIP

推进我国早孕期产前筛查与产前诊断的临床应用孙瑜杨慧霞北京大学第一医院妇产科中华围产医学杂志随着二胎政策的放开，高龄孕妇增加，发生胎儿出生缺陷的高危人群随之增加，因此如何进一步降低出生缺陷，是目前生殖健康界讨论的热点议题之一。产前筛查和产前诊断是减少出生缺陷的重要举措。产前筛查是指通过简便、经济和较少创伤的检测方法，筛选出孕有某些先天性疾病和/或遗传性疾病胎儿的高风险孕妇，以便进一步进行产前诊断。产前诊断是指通过细胞遗传学、分子遗传学、生物化学等手段在产前对胎儿做出先天性疾病和/或遗传性疾病的诊断。通过产前筛查与诊断，尽早发现胎儿严重畸形，进而根据情况选择是否终止妊娠以尽量减少对孕妇身体及心理的创伤。目前，我国临床通常采用2010年颁布的卫生行业标准进行中孕期筛查与诊断。而近年来，随着生物化学技术、分子遗传学技术及超声等影像学的发展，使得早孕期产前筛查和产前诊断成为可能。一、广泛开展早孕期胎儿非整倍体筛查20世纪70年代，筛查胎儿非整倍体异常主要依据孕妇年龄；80年代重视中孕期孕妇血清生化指标（如甲胎蛋白、游离-人绒毛膜促性腺激素和游离雌三醇等）以及超声软指标的筛查意义；20世纪90年代发现，早孕期联合母亲年龄、胎儿颈项透明层（nuchal translucency，NT）厚度以及母体血清-人绒毛膜促性腺激素和妊娠相关血浆蛋白A可以检出大多数胎儿非整倍体畸形。2000年以来，更多的早孕期超声软指标如鼻骨异常等可以增加胎儿非整倍体检出率，降低筛查假阳性率。2010年以来，母血中胎儿游离DNA检测技术在胎儿非整倍体筛查领域开始应用，目前已经成为国内临床可提供的筛查方法之一。母亲年龄作为高危因素，将预产期时满35岁定为界值，设定筛查假阳性率5%时，单纯依据母亲年龄因素胎儿21-三体检出率为30%。最早的孕妇血清学筛查是利用中孕期甲胎蛋白和游离-人绒毛膜促性腺激素，发现与单独母亲年龄因素相比，检出率从30%提高到60%65%；如果再加上游离雌三醇（三联），检出率可提高到65%70%；再加上抑制素A（四联），检出率提高到70%75%1-3。其后发现早孕期21-三体胎儿母亲血清游离-人绒毛膜促性腺激素比胎儿整倍体时高2倍，妊娠相关血浆蛋白A则下降一半，这是早孕期血清生化检测的基础。胎儿NT测量不仅可以有效并早期筛查胎儿21-三体及其他非整倍体，而且NT增厚与胎儿心脏畸形以及许多其他胎儿畸形及遗传综合征相关4。由于胎儿NT与母体血清学筛查指标之间无相关性，因此联合应用可以提供更为有效的筛查。设定假阳性率5%的情况下，早孕期（孕1113周+6）联合筛查对21-三体的检出率可高达90%5。其他的早孕期超声软指标还有鼻骨缺失、静脉导管a波反向、三尖瓣反流等，将这些软指标纳入早孕期联合筛查，可将21-三体的检出率提高至96%，假阳性率降低至2.5%6-7。因此，2013年国际产前诊断协会明确推荐，有条件的医疗机构尽量开展早孕期胎儿非整倍体联合筛查。我国目前许多医疗机构尚未规范开展早孕期联合筛查，值得关注。无创产前检测（non-invasive prenatal testing，NIPT）技术通过检测孕母血中游离胎儿DNA进行胎儿非整倍体筛查，准确度高，降低了血清学筛查的假阳性率，减少了由于侵入性产前诊断操作带来的手术风险，因此受到临床工作者的广泛关注。游离胎儿DNA自孕6周即可以在母血中检测到，随孕周增加而稳定存在，因此目前推荐在孕12周后即可进行该项检测。虽然目前NIPT对于21-三体检出率最高可达99%，针对其他染色体异常的检测准确率相对较低，但这项技术仍有很大的发展空间8。NIPT的应用范围已开始向检测染色体微小异常拓展，例如本期郑州大学第一附属医院报道的无创产前检测阳性的新发9p三体胎儿一例9以及以往Ma等10报道的相关病例。但无论是从卫生经济学角度，还是从早孕期联合筛查对于其他胎儿异常的筛查价值考虑，NIPT目前尚不可能取代早孕期联合筛查。二、正确选择双胎妊娠的非整倍体筛查方案随着双胎妊娠的增加，其产前筛查越发受到关注。双胎筛查风险度计算并不能简单理解为2个胎儿的叠加，其血清学指标的浓度与绒毛膜性有关。双绒毛膜性双胎孕1113周母血中游离-人绒毛膜促性腺激素和妊娠相关血浆蛋白A约是单胎妊娠的2倍，而单绒毛膜性双胎母血中游离-人绒毛膜促性腺激素和妊娠相关血浆蛋白A的水平比双绒毛膜性双胎明显偏低11。双绒毛膜性双胎可通过血清学指标联合母亲年龄和NT计算每个胎儿21-三体的发生风险，检出率和假阳性率与单胎妊娠相似。而单绒毛膜性双胎NT筛查的假阳性率高于双绒毛膜性双胎，增厚的NT可能是双胎输血综合征的早期表现，也可能是染色体异常的指标12。由于双胎妊娠在早孕期筛查出其中一胎异常者可以进行选择性减胎术，因此NT具有重要的鉴别价值，还有其他的超声指标（如鼻骨缺失等）也可以帮助鉴别出异常胎儿。目前推荐的双胎妊娠染色体非整倍体筛查方案为早孕期联合筛查，即血清学筛查（游离-人绒毛膜促性腺激素和妊娠相关血浆蛋白A）、超声NT加孕妇年龄，该方案的假阳性率为5%7%，对双胎21-三体的检出率为70%90%。如果没有开展早孕期血清学筛查，可以联合NT及孕妇年龄进行产前筛查。不推荐对双胎妊娠进行中孕期血清学筛查13。目前，NIPT在双胎妊娠产前筛查领域的应用尚需进一步研究。三、逐步推广早孕期超声筛查超声在胎儿畸形筛查中具有非常重要的作用。常规超声筛查作为产前保健的重要内容，多数医疗机构是在中孕期进行。孕1824周以排查胎儿畸形为目的的胎儿系统超声筛查已经在我国形成较统一的模式，但早孕期的超声筛查在我国尚未广泛开展。2013年国际妇产科超声协会推荐，有条件的医疗单位可在孕1113周+6进行早孕期胎儿超声结构筛查，并制定了早孕期胎儿超声检查指南14。从胎儿发育学看，胎儿器官形成过程在孕10周时已基本完成，以后的发育重点在于胎儿器官生长及成熟，因此孕11周后进行胎儿基本结构的筛查是可行的。但既往由于影像学技术的限制，无法辨别早孕期胎儿的结构。近十几年超声技术快速发展，包括高频经阴道探头清晰度的提高，使得早孕期进行胎儿发育的评估成为可能。经腹部超声与经阴道超声联合应用可提高检出率，经腹部超声检查胎儿结构的获取率为64%，联合经阴道超声检查可提高到82%15。早孕期超声检查的目的除确定胎儿活力、核对孕龄、确定胎儿数目、多胎妊娠确定绒毛膜性、识别显而易见的胎儿畸形外，还可进行NT测量及其他软指标筛查。早孕期超声筛查的标准平面与中孕期相同，包括头部、颈部、面部、脊柱、胸部、心脏、腹部、腹壁、肢体、胎盘和脐带，可以检出严重胎儿发育异常，如单腔心、左心室发育不良、开放性脊柱裂、露脑畸形、无脑儿、脑积水、无叶全前脑、严重唇腭裂、脐膨出、腹裂、巨膀胱、颈部淋巴水囊瘤及肢体缺如等。2012年我国国家卫生和计划生育委员会发布的中国出生缺陷防治报告指出，先天性心脏病、唇腭裂及神经系统异常为我国主要的出生缺陷，早孕期超声筛查可以将这些主要出生缺陷的诊断及后续处理的时间明显提前。然而，早孕期超声检查胎儿异常的检出率受到多种因素影响，报道从31%64%不等16-17。由于胎儿较小，对超声仪器、超声医师及产前咨询医师都提出了较高的要求。需要对超声医师进行正规培训和考核，对超声平面的选择、胎儿的位置、图像的放大，都有统一的标准化要求，还需要定期对超声图像质量进行控制和检查。本期中郑明明等18对如何提高早孕期胎儿异常检出率进行了总结。但我国各地医疗资源和医疗水平发展不平衡，因此早孕期超声筛查需要逐步推广。四、重视遗传性疾病的孕前咨询与早期诊断遗传性疾病包括遗传代谢病及基因病。本期中报道的脆性X综合征、神经纤维瘤病及巨脑性脑白质病等均属于单基因遗传病。遗传性疾病常有家族史，曾生育过单基因遗传病患儿者，孕前遗传咨询与早期产前诊断尤为重要。对于先证者及其父母，应在再次妊娠前明确诊断，确定先证者为遗传所致或新发基因突变，父母有致病基因携带时，应评估再妊娠的疾病再发风险。在早孕期通过绒毛活检术尽早地检测胎儿基因组DNA是否具有与先证者相同的突变类型，可对基因诊断明确的家庭提供准确的遗传咨询19。对于有家族遗传倾向，有生育患儿风险的女性携带者也应做好遗传咨询工作，孕期及时行有创性产前诊断，避免患儿出生。五、积极选择早孕期的产前诊断方法目前早孕期的主要产前诊断方法是绒毛活检术。当筛查出高危人群后，可在早孕期进行绒毛活检术对胎儿进行疾病筛查诊断。亦有研究尝试在早孕期进行羊膜腔穿刺术，但随机对照试验显示孕1112周+6的羊膜腔穿刺术与孕1516周+6比较，流产（7.6%与5.9%）、胎儿畸形（1.3%与0.1%）及术后羊水渗漏发生率均明显增加（3.5%与1.7%）20。因此，不建议早孕期进行羊膜腔穿刺术，而至少应在孕15周以后进行。2016年国际妇产科超声协会发布的侵入性产前诊断指南对于绒毛活检术操作技术流程进行了详细的规定21。丹麦一项持续11年的研究显示，绒毛活检术导致的流产率与羊膜腔穿刺术一致22。2016年总结的观察性研究发现绒毛活检术导致的流产率为0.2%2%，羊膜腔穿刺术的流产率为0.1%1%23。流产风险的增加与反复穿刺及孕周10周有关；此外，孕10周前穿刺可导致胎儿肢体缺如和颌骨畸形发生率增加24。目前尚缺乏足够证据说明绒毛活检术与此类胎儿发育缺陷的因果关系，可能与孕10周前穿刺导致胎盘内出血有关。因此，不建议孕11周前进行绒毛活检术。一般认为经过培训的有经验者实施的绒毛活检术的风险与