药剂学脂质体介绍【材料参考】

药剂学脂质体介绍药剂学脂质体介绍 材料参考材料参考 脂质体制备技术药剂教研室吴琳华1参考档案 内容提要 脂质体的概 念 脂质体的组成 结构 理化性质与分类 脂质体的制备方法 脂质 体的质量研究 特殊性能脂质体 脂质体的作用机理 脂质体的特点2 参考档案 第一节概述脂质体 liposomes 将药物包封于类脂质双分 子层内而形成的微型囊泡 3参考档案 脂质体的研究进展 1965年 英国Banghan作为研究生物 膜的模型提出的 20世纪70年代初期 Gregoriadis首先提出用脂质体作为 半乳糖苷酶载体治疗糖原积累疾病 4参考档案 脂质体的研究进展 第一个药用脂质体制剂 1988年 瑞 士 益康唑脂质体凝胶 第一个脂质体注射剂 1990年美国 两性霉 素B B脂质体 第一个抗癌药物脂质体 1995年 美国 阿柔比星脂质体5 参考档案 一 脂质体的组成磷脂亲水的头部磷酸骨架水溶性分子 胆碱 丝 氨酸等 疏水的尾部胆固醇脂质体第二节脂质体的组成 结构 理 化性质与分类两条脂肪酸链 10 24个C原子 0 6个双键 6参考档案 磷脂示意图脂质体的组成O H胆固醇的结构图7参考档案 脂质体材料中性磷脂负电荷磷脂 酸性 磷脂 正电荷脂质胆固醇 Ch 大豆甾醇及其葡萄糖苷磷脂酰胆碱 PC 磷脂酰乙醇胺 PE 鞘磷脂 SM 磷脂酸 PA 磷脂酰甘油 PG 磷脂酰肌醇 PI 磷脂酰丝氨酸 PS 硬脂酰胺 SA 胆固醇衍 生物大豆甾醇葡萄糖苷 SG 大豆甾醇SS脂质体的组成8参考档案 11 中性磷脂 磷脂酰胆碱 phosphatidyl choline PC 天然的PC a 脂质体的主要组成部分b 从蛋黄 大豆 牛心脏和脊髓提取c 是 一种混合物 每一种PC具有不同长度 不同饱和度的脂肪链 植物性PC的脂肪链具有高度不饱和性动物性PC的脂肪链大部分是饱 和的 合成的PC二棕榈酰胆碱 DPPC 二硬脂酰胆碱 DSPC 二肉豆 蔻酰磷脂酰胆碱 DMPC 脂质体的组成 中性磷脂 9参考档案 脂质 体的组成 中性磷脂 PO OOOOO OR RONCH3CH3CH3 磷脂酰胆碱 PC a 全饱和磷脂 紧密排列 b 非饱 和磷脂 不能紧密列 磷脂脂肪链的饱和度对磷脂膜排列的影响10 参考档案 脂质体的组成 中性磷脂 PO OOOOO OR RONH3 磷脂酰乙醇胺 phosphatid ethanolamine PE 特性 头部基团小 非饱和的PE容易形成非双层结 构型 形成六角相 制备特殊脂质体 六角相磷脂酰乙醇胺 PE 11参考 档案 鞘磷脂 sphingomyelin SM 特性酰胺键和羟基基团之间形 成氢键相互作用 因此 比PC具有更高秩序的胶相 脂质体的组成 中性磷脂 SM POOOONHORNCH3CH3CH3O H 12参考档案 脂质体的组成磷脂酸 phosphatidic acid PA 磷脂酰肌醇 phosphatidyl inositol PI 磷脂酰丝氨酸 phosphatidyl serine PS PO OOOHOOOR ROPOOOOOOORROOHO HOHOHHOPO OOOOOOR ROCOOHNH3C 22 负电荷磷脂 酸性磷脂 13参考档案 33 胆固醇 cholesterol Ch 膜的另一类重要组成成分 存在动物细胞的质膜中含量较高 植物中含量较少 性质为中性脂质 亦属于双亲性分子 但亲油性大于亲水性 在脂质体中的状态作为两性分子 能嵌镶入膜 羟基团朝向亲水面 脂肪族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链 胆固醇本身不形成脂质双层结构 但它能以高浓度方式掺入磷脂膜 在脂质体中的作用主要与磷脂相结合 阻止磷脂凝集成晶体结构 减弱膜中类脂与蛋白质复合体之间的连接 像 缓冲剂 一样起着 调节膜结构 流动性 的作用 脂质体的组成14参考档案 脂质体的组成胆固醇与磷脂的排列示意图 15参考档案 44 正电荷脂质硬脂酰胺 sterylamine SA 胆固醇衍生物 普遍应用于基因的传递系统 55 大豆甾醇及其葡萄糖苷为纯天然品 较安全 价格便宜 大豆甾醇葡萄糖苷 SG 是从提炼豆油残渣中分离出来的甾醇葡萄 糖苷的混合物 能提高脂质体的肝靶向性 大豆甾醇 soybean sterol SS 是SG去葡萄糖残基的水解产物 与Ch结构相似 能提高脂质体稳定性 其膜稳定作用大于Ch 脂质体的组成16参考档案 二 脂质体的结构双分子结构磷脂分子的亲水端呈弯曲的弧形 形 似 手杖 与胆固醇分子的亲水基团相结合 形成 U U 形结构 两个 U U 形结构相对排列 则形成双分子结构 第二节脂质体的组成 结构 理化性质与分类卵磷脂与胆固醇在脂 质体中的排列形式17参考档案 脂质体的结构类似生物膜 在脂质体 的水相和脂质双分子层组成的膜内可以包裹多种物质 包裹物质脂溶性药物定位于双分子层脂质膜间两性化合物定位在水 相与膜内部交界磷脂上水溶性药物包裹在水相不能包裹物质在水相 和有机溶剂中都不溶的物质在两种介质中溶解性都非常好的物质脂 质体的结构18参考档案 单室脂质体多室脂质体19参考档案 三 脂质体的理化性质第二节脂质体的组成 结构 理化性质与分 类理化性质相变温度膜的通透性膜的流动性脂质体荷电性20参考档 案 11 相变温度 phase transitiontemperature Tc 脂质体升高温度至一定温度膜的物理性 质改变膜的横切面增加 双分子层厚度减少 膜流动性加脂质双分 子层中酰基侧链排列改变有序排列变为无序排列相变温度Tc脂质体 的理化性质 相变温度 21参考档案 决定Tc的因素 11 磷脂的种类 磷脂都具有特定的Tc值 22 极性基团的性质 33 酰基侧链的长度和不饱和度 酰基侧链长 Tc高链的饱和度高 Tc高脂质体的理化性质 相变温度 22参考档案 Tc以下时 为 胶 晶态 脂肪链全反式 排列紧密 刚性和厚度增加 Tc以上时 为 液晶态 脂肪链伸缩 弯曲 外扭 磷脂发生相变时 胶 晶态 液晶态 液态 共存 出现相分离 使膜的流动性增加 易导致内容物泄漏 脂质体的理化性质 相变温度 23参考档案 相变温度与脂质体膜稳 定性脂质体的理化性质 相变温度 24参考档案 22 膜的通透性 1 半通透性脂质体膜不同离子穿膜和分子扩散过膜速率不同 2 膜两侧的渗透压导致分子量较小的物质渗漏或磷脂膜破裂 3 对于在水中和有机溶剂中溶解度都非常高的分子 磷脂膜是一种 非常弱的屏障 脂质体的理化性质25参考档案 3 膜的流动性Tc时膜的流动性增加包 裹在脂质体内的药物具有最大释放速率 胆固醇可调节膜的流动性a 高于Tc时 减少膜的流动性b 低于Tc时 增加膜的流动性 44 荷电性 含酸性脂质的脂质体荷负电 含碱基的脂质体荷正电 不 含离子的脂质体显电中性脂质体的理化性质26参考档案 脂质体分类 按结构类型分类单室 层 脂质体多室 层 脂质体 MLVs 多囊脂 质体 MVLs 小单室 层 脂质体 SUVs 大单室 层 脂质体 LUVs 27参考档案 11 按结构类型分类 单室 层 脂质体 是由一层双分子膜形成 的囊泡 小单室 层 脂质体 SUVs 最小粒径20nm 80nm 纳米脂质体 包封容积低 体内循环时间长 大单室 层 脂质体 L UVs 一般粒径100nm 1000nm 对水溶性药物的包封率高 包封容 积大 如果粒径较大 500nm 膜不稳定 脂质体的分类 按结构类型分类 28参考档案 22 多室 层 脂质 体 MLVs 双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡 一般由五层 或更多层的同心板组成 较少层数 两到四层 的又称为寡层脂质体 粒径一般为100nm 55 m m 包封容积相对较低 脂质体的分类 按结构分类 29参考档案 33 多囊脂质体 multive scular liposomes MVLs 由许多非同心囊泡构成 每个囊泡中包裹着被装 载药物的水溶液 粒径为55 50 m m 适用于包裹水溶性物质 载药量比单层脂质体和多层脂质体高得多 具有缓释作用 脂质体的分类 按结构分类 多囊脂质体的结构30参考档案 脂质体 的分类按结构性能分类特殊性能脂质体 特殊的脂质材料制成 普 通脂质体 一般脂质材料制成 热敏感性脂质体pH敏感脂质体多糖被 复的脂质体免疫脂质体长循环脂质体光敏脂质体磁性脂质体31参考 档案 脂质体的分类按荷电性分类正电荷脂质体负电荷脂质体中性脂 质体32参考档案 脂质体的分类按给药途径分类静脉给药脂质体口服 给药脂质体肺部吸入给药脂质体眼部用药脂质体黏膜给药脂质体外 用脂质体和经皮给药脂质体局部注射用脂质体 肌注 关节腔 脊 髓腔 肿瘤内等 免疫诊断用脂质体基因工程和生物工程用脂质体3 3参考档案 第三节脂质体的制备方法薄膜分散法制备方法逆相蒸发 法溶剂注入法冷冻干燥法pH梯度法前体脂质体法干膜超声法薄膜 振荡分散法薄膜 匀化法薄膜 挤压法乙醇注入法乙醚注入法34参考档案 一 薄膜分散法膜材有机 溶剂 氯仿等 脂溶性药物 膜材溶液减压旋转蒸发除去溶剂器 壁上形成薄膜加入缓冲液 水溶性药物 振摇大多层脂质体多层脂 质体各种机械方法分散脂质体的制备方法35参考档案 11 干膜超声 法超声波仪 探针型和水浴型 超声处理脂质体混悬液葡聚糖凝胶 柱层析 分离除去未包入的药物 脂质体混悬液22 薄膜 振荡分散法干膜加入缓冲溶液液体快速混合器振荡 25 2min 脂 质体33 薄膜 匀化法将薄膜 振荡分散法制备的较大粒径脂质体组织捣机或高压乳匀机匀化较小 粒径的脂质体 此法较适合工业生产 脂质体的制备方法 薄膜法 36参考档案 脂质体的制备方法膜材W O型乳剂溶于有机溶剂 氯仿 乙醚 加入待包封药物的水溶液 胶 态短时超声减压蒸发有机溶剂脱落凝胶液滴加缓冲液继续减压蒸发 旋转充氮气至气味消失水性混悬液超速离心或凝胶色谱法除去未包 入的药物大单层脂质体工艺流程 二 逆相蒸发法37参考档案 三 溶剂注入法 11 乙醇注入法脂质乙醇液细针头快速注入到缓冲液中SUVs 残存的乙醇用透析法除去 优点简单快速 脂质浓度受限 缺点 水相包封率极低 乙醇难除 22 乙醚注入法脂质乙醚液细孔针头慢慢注入55 60 的缓冲液中 乙醚蒸发单层脂质体 直径50 200nm 优点脂质浓度不受限 水相包封率高 缺点制备时间长 脂质体的制备方法38参考档案 四 冷冻干燥法磷脂高度分散在缓冲盐溶液中超声波处理冷冻干燥 干燥物 分散到含药物的水性介质中脂质体冷冻温度 速度及时 间等因素影响脂质体的包封率和稳定性 加入冻结保护剂 能降低冻融过程对脂质体的损害 甘露醇 D D 葡萄糖此外还有pH梯度法和前体脂质体法等 脂质体的制备方法39参考档案 一 脂质体的粒径和分布 脂质体的粒径大小和分布均匀程度 直接 影响脂质体在机体组织的行为和处置 粒径 100nm 在血液循环时间长 粒径 200nm 在血液循环时 间短 易被巨嗜细胞作为外来异物吞噬 第四节脂质体的质量研究检测方法 1 光学显微镜法 2 电子显微镜法 3 激光散射法 尘粒计数法 4 电感应法 库尔特计数器 5 光感应法 如粒度测定仪 负染法冰冻蚀刻法40参考档案 11 光学显微镜法将脂质体混悬液稀释 约55倍 取11滴放入载 玻片上或滴入细胞计数板内 放上盖玻片 观察脂质体粒径大小和 数目 然后按其大小分档计数 以视野见到的粒子总数 求出各档 次百分数 仅适用于大的脂质体 22 电子显微镜法用负染法和冰冻蚀刻法 用于分析小脂质体 负染法用溶液悬浮脂质体 样品滴在有支持膜的铜网上 滤纸吸去 多余的液体 再滴重金属染料 滤纸吸去多余液体 自然干燥30min 用电镜观察脂质体的结构和粒径分布 脂质体的质量研究 粒径和分布 41参考档案 33 激光散射法 尘粒计数法 将脂质体混悬液稀释后雾化 定量 喷到计数仪散射腔 自动计数仪记录各档次粒子的粒径 数目 计 算分布概率或绘制粒径分布图 此外 还有电感应法 库尔特计数器 光感应法 粒度测定仪 等脂质体的质量研究 粒径和分布 42参考档案 二 脂质体的包封率 重量包封率 11 包封率是指包入脂质体内的药物量与投料量的重量百分比 方法测定脂质体中的药量 经色谱柱或离心分离测定介质中未包入 的药量 计算 脂质体的质量研究 包封率 包封率脂质体中包封的药量脂质体中 包封与未包封的总药量 100 43参考档案 22 影响脂质体包封率的因素 脂质体的结构类型脂质体的结构类 型不同 其包封率也不同 顺序LUVs 大单 MLV 多层 SUVs 小单 脂质体制备方法 处方拟订后 制备方法就可决定结构类型 故制备方法也与包封率有关 顺序为乙醚注入法 逆相蒸发法 干 膜法 乙醇注入法 超声法冷冻干燥法的冷冻过程使包封率下降 脂质体的质量研究 包封率 44参考档案 类脂膜的组成与电性 膜的组成与脂质体的结构密切相关 因此 对包封率有影响 如PC中加入Ch可提高包封率 脂质材料与脂质体表面的电性对离 子型药物的包封率影响很大如如水相离子型药物的电性与脂质体表 面的电性相反时 可能由于静电结合的原因 包封率高 脂质体的质量研究 影响包封率的因素 45参考档案 药物的性质 和浓度膜材固定 制备方法固定的脂质体 其包封率则由被包封的 药物的性质决定 溶解性脂溶性的药物包封率高 电性药物的电性与脂质体膜的 电性相反时 药物包封率高 分子量分子量大的比分子量小的药 物包封率高 一般情况下 药物浓度增加 包封率下降 脂质体的质量研究 影响包封率的因素 46参考档案 三 脂质体的包封容积包封容积为每摩尔脂质形成脂质体后所包裹 溶液的体积 测定方法用脂质体包封水溶性的荧光标记物 直接测定水相的体积 四 脂质体的药脂包封比率指一定重量的脂质所包封药物重量百分 比 脂质体的质量研究药脂包封比率 100 脂质体中包封的药量处方中 类脂的总量47参考档案 五 脂质体的渗漏率渗漏率表示脂质体在贮存期间包封率的变化情 况 是脂质体不稳定性的重要指标 在膜材中加入一定量的胆固醇 能够加固脂质双层膜 减少膜的 流动性 可降低渗漏率 脂质体的质量研究渗漏率 贮存后渗漏到介质中的药量贮存前包封 的药量 100 48参考档案 六 磷脂的氧化程度采用氧化指数为指标 氧化指数 A233nm A215nm氧化指数 0 2避免脂质氧化的措施 用纯 化的脂质和新鲜蒸馏的有机溶剂 制备过程中避免高温 在无氧条件下制备 用氮气使水溶液脱氧 脂质体在惰性气体中保存 加入抗氧化剂 减少膜氧化脂质水平 尽量使用饱和脂质 去除残余有机溶剂 脂质体的质量研究49参考档案 榄香烯脂质体的质量研究 榄香烯脂质体透射电镜照片 榄香烯脂质体粒度分布图 榄香烯脂质体 电位 92 96 0 15 三批样品平均包封率 158 5 3 6 6 nm 67 3 3 9 mV形态粒径表面电位包封率50参考档案 室温 25 4 4周后渗漏100 稳定性考察冰箱 4 44周后渗漏约5 51参考档案 第五节特殊性能脂质体热敏感性脂质体 温度敏感脂质体 pH敏感 脂质体 酸敏感脂质体 多糖被复的脂质体 糖基脂质体 免疫脂 质体长循环脂质体 长效脂质 光敏脂质体磁性脂质体特殊性能脂 质体52参考档案 一 热敏感性脂质体 温度敏感脂质体 设计原理当温度提高到某特定温度 相变温度Tc 时 脂质体膜由 胶晶态 转变到 液晶态 磷脂的酰基链的紊乱度和活动度增 加 膜的流动性增加 脂质体所包封的药物释放率增大 低于Tc时 药物的释放相对缓慢 选用不同长度碳链的脂质 如二棕榈酰磷脂酰胆碱 DPPC 和二硬脂 酰磷脂酰胆碱 DSPC 按一定比例混合 通过适当方法制成相变温 度稍高于体温的脂质体 应用时 通过适当的技术使靶部位温度与热敏感脂质体的相变温度 相同 导致脂质体迅速释放内含药物 特殊性能脂质体53参考档案 热敏感脂质体释放药物示意图特殊性能 脂质体54参考档案 二 pH敏感脂质体 酸敏感脂质体 组成不饱和的磷脂酰乙醇胺 PE 和脂肪酸 特性pH7 4时稳定 在低pH时不稳定 pH 6 5的酸性条件下 与相 应的膜发生融合 释放包裹的药物到胞浆 原理脂质体中含有不饱和的PE 在生理环境下可形成六角相 需加 入某些脂肪酸制成稳定的脂质体 当pH 6 5时 脂肪酸的羟基质子化 脂质形成六角相 引起膜的融 合 特殊性能脂质体55参考档案 pH敏感脂质体示意图病理组织的pH比正 常组织低 如感染部位 原发肿瘤和转移肿瘤组织 炎症反应后6 0h的pH降低至6 5 细胞内吞空泡的pH范围为5 0 6 5 脂质体主要通过内吞被细胞摄取 脂质体达到的细胞内位点是溶酶 体 在溶酶体 脂质体逐渐被破坏 多数情况下药物不能直接到达 细胞浆 而pH 敏感脂质体在内吞体酸性环境下不稳定 脂质体膜即与内吞体膜融 合 将内容物释放至胞浆 特殊性能脂质体 pH敏感脂质体 56参考档案 三 多糖被复的脂质体 掺入糖基脂质体 在脂质体双分子层中掺入多糖或糖脂的脂质体 特点 11 糖基不同可改变脂质体的组织分布如半乳糖 为肝实质细胞所摄取 甘露糖 为NK细胞所摄取 胆固醇氨基甘露糖衍生物 具有高度的向肺性 22 能抑制给药后在血流中某些崩解过程 使脂质体稳定 特殊性能脂质体57参考档案 四 长循环脂质体 长效脂质 1 含有神经节苷脂GM11的脂质体 隐蔽脂质体 在脂质体膜上掺入 神经节苷脂GM11 引入了唾液酸残基 特点增强了膜的稳定性 降低了血浆成分诱发的脂质体溶解的敏感 度 降低了脂质体内容物的泄漏率 减少了网状内皮细胞对脂质体 的摄取 延长了脂质体的体内循环时间 缺点GM11的价格昂贵 而且难以大量提取或合成 特殊性能脂质体58参考档案 2 PEG衍生物脂质体脂质体被PEG衍生物 PEG DSPE二硬脂酸磷脂酰乙醇胺 PEG PE 修饰 极性的PEG基增强了脂质体膜的亲水性 减少了血浆蛋白与脂质体膜 的相互作用 阻止了脂质体的凝聚和融合 避免了网状内皮系统细 胞对脂质体的摄取 也延长了脂质体的体内循环时间 特殊性能脂质体 长循环脂质体 59参考档案 PEG修饰脂质体结构 示意图特殊性能脂质体 长循环脂质体 60参考档案 五 光敏脂质体将光敏感物质的药物包裹在脂质体内进行光学治疗 当一定的波长照射时 脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生融 合作用而释放药物 六 免疫脂质体 掺入抗体形成被抗体修饰的具有免疫活性的脂质体 将抗体结合于脂质体表面 可以提高人体的免疫机能 加快免疫应 答 增强脂质体结合于靶细胞和释药的能力 特殊性能脂质体61参考档案 七 磁性脂质体将药物和磁铁性物质包入脂质体 应用于体内后 利用体外磁场的效应 引导药物在体内定向移动和 定位集中 在磁场区释放药物 从而起到靶区局部浓集作用或靶区 截流作用 磁性药物制剂可因响应外磁场作用而定位于预期的位置 犹如 磁 性导弹 把网状内皮系统的干扰降到最低程度 脂质体虽然对肿瘤细胞具有靶向性 但注射给药后 常富集于网状 内皮系统 不可避免的被网状内皮系统的巨噬细胞所清除 磁性脂 质体可克服 特殊性能脂质体62参考档案 超微磁粉的制备方法FeCl33和FeCl22分 别溶于水中 过滤后混合 加入适量分散剂 如葡聚糖 防止磁化 过程黏结 经超声 搅拌等过程 制成磁流体 Fe33OO44黑色胶 体 干燥后为超微磁粉 特殊性能脂质体 磁性脂质体 63参考档案 第六节脂质体的作用机 理及影响因素一 脂质体的作用机理作用机理吸附脂质交换内吞 吞 噬融合扩散磷酸酯酶消化64参考档案 11 吸附 adsorption 吸附 是脂质体作用的开始 脂质体通过静电疏水的作用 非特异性吸附到细胞表面 通过脂 质体特异性配体与细胞表面结合 而特异吸附到细胞表面 吸附在 细胞表面的脂质体仅在蛋白溶解酶作用下才能与细胞脱离 吸附使细胞周围药物浓度增高 药物可慢慢地渗到细胞内 脂质体的作用机理65参考档案 22 脂质交换 lipid exchange 脂质体的脂质成分与细胞膜的脂质成分进行交换 而不 释放水相内容物进入细胞 脂质交换过程为脂质体首先吸附在细胞上 然后在细胞表面特异交 换蛋白介导下 特异性交换脂质的极性头部集团或非特异性地交换 酰基链 33 融合 fusion 融合是指脂质体的膜插入细胞膜的脂质层中而 释放出水相内容物到细胞内 脂质体的作用机理66参考档案 44 内吞 吞噬 endocytosis phagocytosis 脂质体作用的主要 机制 具有吞噬活动的细胞摄取脂质体进入吞噬体质膜内陷形成的亚细胞 空泡吞噬体与溶酶体融合形成次级溶酶体 发生细胞消化 溶酶体 溶解脂质体释放药物 脂质体的作用机理67参考档案 55 扩散皮肤用脂质体凝胶剂 类脂膜成了控制释药膜 内含药物 通过扩散方式释放进入体内 口服脂质体 大多数在胃肠道破坏 但也可通过脂质体与胃肠道黏 膜吸附 扩散或融合释放内容物 66 磷酸酯酶消化脂质体的磷脂膜可被磷酸酯酶消化 肿瘤组织中磷酸脂酶水平明显高于正常组织 所以脂质体在肿瘤组 织中更容易释放药物 脂质体的作用机理68参考档案 二 影响脂质体作用的因素 11 脂质体的大小 脂质体的大小不同 在体内的分布不同 以静脉给药为例 50nm 可透过肝内皮 RES的巨噬细胞内吞 转 到肝枯否氏细胞融酶体中 11 m m 趋向于肺内停留 22 77 m 被毛细血管网摄取后 积聚于肺 脾和肝 77 12 m m 多被肺机械性摄取 15 m m 经肠系膜 肝门静脉或肾动脉给入 分别被肠 肝或肾摄取 脂质体的大小不同 在循环系统内停留的时间不同 粒径愈小 体内停留时间愈长 脂质体小 分布广 代谢率低 脂质体的作用机理 影响因素 69参考档案 22 脂质体的表面电荷脂质体的表面电荷和荷电量影响脂质体与细 胞膜的吸附作用 靶细胞与脂质体带相反电荷时 会显示静电亲和力 用正电荷脂质可降低药物对心 肾 和骨髓的毒性 3 脂质体的组成膜成分可直接影响脂质体所有作用机制和脂质体在 体内的行为 脂质体的作用机理 影响因素 70参考档案 4 药物的包封方式药物 是嵌入双分子层亲油部分还是包入水层 会影响其分布和释放 体外试验证明 药物包入水层中 比嵌入脂相亲油基中释放速率快 5 给药途径静脉给药受血浆蛋白 酶和血清等多种因素影响 口服受饮食 胆盐 酶和pH的影响 静脉给药以小粒径作用时间长 眼 鼻和皮肤给药以大粒径的脂质体作用时间长 气雾化脂质体 吸入时不论大小 均多滞留于肺 脂质体的作用机理 影响因素 71参考档案 一 细胞亲和性和组织相容性 二 缓释性 三 降低药物毒性 四 提高药物稳定性 五 靶向性第七节脂质体的特点72参考档案 一 靶向性的概念利 用载体药物释放系统改变药物的动力学 仅使药物作用于病变部位 的靶细胞 而避免对正常细胞的作用 1 药物靶向性传递的三种方法 药物本身具有靶向能力 将活性药物以药理惰性的形式 即 前药 给予 在靶部位经 化学或酶活化后发挥治疗作用 例如多巴胺的前药L L 多巴 脂溶性高 可透过血脑屏障 在纹状体脱羧酶的作用下转变 成多巴胺 发挥疗效 利用生物惰性大分子载体系统将药物靶向于特定部位 脂质体的靶向性73参考档案 22 靶向性分级 级器官组织靶向性 将药物靶向到特定的组织器 官的毛细血管床 级细胞靶向性 将药物选择性输送到特定的细 胞 如肿瘤细胞 血管内皮细胞 心肌细胞等 级细胞内靶向 性 将药物导入细胞内亚细胞位点 如溶酶体 线粒体或核等 脂质体的靶向性74参考档案 二 脂质体作为靶向药物载体的特点 11 细胞毒性很低 无免疫原性 无致热原性 能正常代谢和消除 脂质体的主要成分是磷脂和胆固醇 它们是哺乳动物细胞膜的 天然成分 22 脂质体的大小 成分 表面电荷等有很大的选择空间 33 脂质体能包囊亲水性和亲脂性的很多药物 包括酶 激素 维 生素 抗生素和细胞因子等 44 制备简单 脂质体的靶向性75参考档案 55 不同于固体的聚合物载体系统 如微粒 纳米粒 脂质体双 层脂膜是动态的结构 允许表面结合的靶向分子有更大的自由度 因此靶向分子能以最优构型与靶部受体结合 66 脂质体为所包囊药物的靶向性提供了新的可能性 包括细胞外 释放 细胞膜融合和内吞 药