食管癌癌前病变的内镜治疗.doc

食管癌癌前病变的内镜治疗作者：孟欣颖,张澍田单位：首都医科大学附属北京友谊医院消化内科、首都医科大学消化病学系、北京市消化疾病中心【关键词】 食管癌；癌前病变；内镜；治疗0引言食管鳞癌和食管腺癌的癌前病变有所不同。我国是鳞癌的高发区之一，近年的研究表明，鳞状上皮的高度不典型增生(highgrade dysplasia, HGD)应视为鳞癌的癌前病变1。近50年来，西方国家食管癌的组织学亚型转以腺癌为主，流行病学调查认为Barrett食管（Barrett esophagus，BE）是腺癌的癌前病变2。针对癌前病变的治疗是治疗食管癌的超前策略，因其不仅减少了食管癌的后备群体,而且也使食管癌有望在极早期治愈1。以往的治疗以食管切除为主，但手术损伤大，且病理的非癌结果易引起争议。目前，消化内镜技术飞速发展，日臻完善，内镜下治疗食管癌前病变有望成为主流。现就内镜下治疗食管癌前病变的方法及存在的问题做一综述。1光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）其作用原理是：光敏剂被组织细胞（包括不典型增生的上皮细胞）摄取后，在特定波长强光的照射下，产生激发态反应性单态氧，对靶组织发挥直接的细胞毒作用，未被照射的组织不受影响。目前使用的光敏剂有5氨基酮酸（5aminolevulinic acid，ALA）、四羟基苯氯化物(mTHPC)、卟菲尔钠(porfimer sodium)和替莫泊芬（Temoporfin）。 ALA本身无光动力效应，在体内经酶促反应生成具有强光敏效应的原卟啉IX而发挥作用。PDT可有效地清除伴高度或低度不典型增生的Barrett食管，实现病变区鳞状上皮的重覆。Ackroyd等3以ALA 30 mg/kg口服，治疗40例伴低度不典型增生（lowgrade dysplasia，LGD）的BE，1个月后所有的LGD病灶均被根除，随访1868个月，除1例患者在治疗3年后于未治疗区出现癌变外，其余均无反复。Ortner4采用ALA治疗14例BE，5例经2次治疗后Barrett上皮完全被清除，其余Barrett上皮总长度最终缩减至（1.02±0.80）cm。作者认为，PDT虽然可有效清除BE，但并不能完全根除Barrett 上皮，尚需联合其他的方法共同治疗。PDT的主要并发症为胸骨后疼痛、全身皮肤光过敏和食管狭窄, 术后疼痛和光敏反应与光敏剂的用量有关。食管狭窄发生率34%,严重时需扩张治疗3。目前一些新的光敏剂正进行实验研究或临床试验，包括某些原卟啉酯类、细菌叶绿素衍生物，如 WST09，二氢卟吩衍生物如ATXS10，酞菁衍生物等，为今后光动力治疗的发展开辟了新的空间。2氩离子凝固术（APC）APC是指高频电流的电能通过氩离子束传递至组织，组织与电极不接触即可出现凝固效应。Pereira等5以功率6570W的 APC治疗33例BE，14例伴LGD，1例伴HGD，平均治疗1.96次后，病变区粘膜全部转覆为鳞状上皮。随访10.6个月，仅有1例复发。近来有学者认为，高功率APC可减少治疗次数，而达到清除BE的目的。Pedrazzani C等6 采用90W APC治疗，60%患者只需治疗1次。针对鳞状上皮的不典型增生，APC也不失为有效的治疗手段。吴昊天等7选择病理检查证实为鳞状上皮不典型增生级、级的病例共28例，1.5%碘溶液1020l喷洒染色,显示病灶轮廓，APC功率40，施以连续APC治疗。26例病灶消失,色素内镜检查未见异常，病理为炎症。随访1年全组病例无癌变。APC治疗的主要并发症为食管狭窄、胸骨后不适，与APC的功率有关。少数尚有发热、少量胸水、吞咽痛、出血及纵隔、皮下气肿等5。3激光治疗（Laser therapy）内镜激光治疗可用的激光器有钕：钇铝石榴红激光(neodymium: yttrium aluminum garnet，Nd：YAG激光),Ar+(氩离子)激光和氩离子染料激光(argon dye laser)等。其中Nd：YAG激光应用最广。激光治疗伴不典型增生的BE安全有效，尤其是短段BE。长段BE在治疗时，每厘米长度经2次以上治疗效果较好8。由于BE的发生与胃食管返流有关，在激光治疗的同时，多联合其他抗反流措施，包括服用奥美拉唑、行Nissen胃底折叠术等。有研究认为，激光治疗联合抗反流手术或同时服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI），最终预防BE复发的效果相仿9。Nd：YAG激光治疗的并发症是食管狭窄、出血，发生率分别为11.8%和5.9%9。4多极电凝术(Multipolar electrocoagulation, MPEC)MPEC治疗BE的一项多中心研究显示10，58例经MPEC和奥美拉唑40mg，bid口服治疗后，随访6个月，85%患者内镜下证实有鳞状上皮转覆，78%内镜和组织学均证实有鳞状上皮逆转。表明大多数BE患者能够通过MPEC联合抑酸剂清除Barrett上皮。MPEC治疗的并发症主要是出血、一过性的胸部不适、吞咽困难和食管狭窄等10。5热探头(Heat probe)治疗有关热探头治疗BE的报道不多，疗效不确定。Michopoulos等11用热探头(510焦耳脉冲)治疗13例BE患者,继以口服奥美拉唑40mg/d。15个疗程后,肉眼观察下所有患者的Barrett粘膜均被清除。13个月后取活检发现其中有3例残留柱状上皮。在636个月的随访中,1例发展成低度不典型增生，2例BE长度大于2.5cm的患者停用奥美拉唑后复发。6内镜下粘膜切除6.1内镜下粘膜切除术（Endoscopic mucosal resection，EMR）EMR由日本内镜医师于1987年首先开始应用,由于方法简便,创伤性小,并发症少,疗效可靠,近10多年来得到快速发展。EMR兼有诊断和治疗作用。食管上皮不典型增生是EMR的良好适应证。我国学者魏子白等12采用序贯EMR治疗鳞状上皮不典型增生，取得良好效果。序贯EMR，即首先对食管粘膜进行碘染，在不染区活检，证实为重度不典型增生的组织经p53蛋白检测阳性者，认为病变有恶性倾向，行EMR。6个月后复查胃镜，治疗总有效率为60.7%。这对于预防食管鳞癌的发生、发展是一种有益的探索和尝试，但本研究随访时间较短，因此远期疗效不明确，有待于深入研究。6.2腹腔镜下经胃食管粘膜切除术Frantzides CT于2004年首次报道这项技术13。2例伴HGD的BE患者接受治疗，1例BE长度为0.51cm，1例为2cm。基本操作过程如下：患者采取改良的取石位，类似胃底折叠术放置5个套管针（Trocars），游离食管下段和胃底，于食管胃结合部下4cm的胃前壁作水平切开，将110000生理盐水+肾上腺素注射于齿状线粘膜下，采用特制钩状电烙器（Hook electrocautery）环周切除食管远端3cm的粘膜，胃切口用吻合器封闭，围绕50Fr的探条行360度胃底折叠术。切除粘膜活检未见癌变。2例随访10个月均未复发。这种方法在治疗食管下段短节段BE的同时行胃底折叠术，达到抗胃食管返流的效果，为内镜下治疗BE打开了新的思路。7现有内镜治疗存在的问题虽然内镜治疗食管癌癌前病变取得一定进展,但在具体操作中仍有不少问题或难点。常见的有以下几个方面：7.1治疗方法的选择各种治疗方法在本质上并无显著差别，有学者比较了APC与MPEC、PDT与APC的治疗效果，发现各种方法虽然在治疗次数、每次治疗持续时间、术后并发症和疗效维持时间上存在不同，但并无显著性差异，均能达到缩短BE长度和鳞状上皮重覆的目的。选择何种治疗方法更有效，一方面取决于患者的耐受情况，另外与操作者掌握的技能有密切关系14。7.2清除范围的界定明确病变范围方能有效地进行治疗。目前有报道采用色素内镜（Lugol液染色）、超声内镜及光学体层摄影（Optical coherence tomography,OCT）15等方法确定清除范围，然后以印度墨汁（india ink）、APC烧灼对病灶边缘进行标记。但何种方法更有效，尚无定论。7.3随访期限目前文献所报道的BE治疗后随访期限最长为68个月3，无论BE还是鳞状上皮不典型增生，平均随访时间在1224个月。多数学者建议应适当延长治疗后的随访期限，以便早期发现复发病灶，但均未提出恰当的随访期限。7.4鳞状上皮下残留柱状上皮不少文献报道，BE在完全转覆为鳞状上皮(squamous reepithelialization)后仍可在鳞状上皮下发现柱状上皮，范围占活检组织的0.4%8%，这种现象存在的意义目前还不明确10，有待进一步研究。7.5BE的协同治疗BE的发生与胃食管返流有关，因此在内镜下治疗BE的同时或后继多结合服用质子泵抑制剂（PPI）和（或）抗返流手术，有学者认为能更好的维持鳞状上皮被覆的时间，防止BE复发。选择何种手术方式、PPI需服用多长时间目前仍在探讨中7。 目前内镜下治疗食管癌前病变以BE为多，我国是食管鳞癌的高发区，应努力探讨内镜下治疗鳞癌癌前病变的有效方法，以减少鳞癌的发病率。【参考文献】 1王国清.食管癌癌前病变的发展趋势及对策J.中华肿瘤杂志,2002,24（2）:206207.2Fitzgerald RC. Genetics and prevention of oesophageal adenocarcinomaJ. Recent Results Cancer Res,2005，166（1）:3546.3Ackroyd R, Kelty CJ, Brown NJ, et al. Eradication of dysplastic Barretts oesophagus using photodynamic therapy: longterm followupJ. Endoscopy，2003, 35(6):496501.4Ortner MA, Zumbusch K, Liebetruth J, et al. Is topical deltaaminolevulinic acid adequate for photodynamic therapy in Barretts esophagus? A pilot studyJ.Endoscopy,2002, 34(8):611616.5PereiraLima JC, Busnello JV, Saul C, et al. High power setting argon plasma coagulation for the eradication of Barretts esophagusJ. Am J Gastroenterol，2000, 95(7):16611668.6Pedrazzani C, Catalano F, Festini M, et al.Endoscopic ablation of Barretts esophagus using high power setting argon plasma coagulation: A prospective studyJ. World J Gastroenterol，2005, 11(12):18721875.7吴昊天,王士杰,丛庆文,等. 食管癌前病变内镜下氩离子凝固阻断治疗研究J. 中国内镜杂志, 2004, 10(4):5053.8Bonavina L, Ceriani C, Carazzone A, et al. Endoscopic laser ablation of nondysplastic Barretts epithelium: is it worthwhile？J. J Gastrointest Surg，1999,3(2):194199.9Norberto L, Polese L, Angriman I, et al. Highenergy laser therapy of Barretts esophagus: preliminary resultsJ. World J Surg，2004, 28(4):350354.10Sampliner RE, Faigel D, Fennerty MB, et al.Effective and safe endoscopic reversal of nondysplastic Barretts esophagus with thermal electrocoagulation combined with highdose acid inhibition: a multicenter studyJ. Gastrointest Endosc， 2001，53(6):554558.11Michopoulos S, Tsibouris P, Bouzakis H, et al. Complete regression of Barretts esophagus with heat probe thermocoagulation:midterm resultsJ. Gastrointest Endosc， 1999;50(2):165172.12魏子白,孙旭芳,王金龙,等. 内镜下黏