安息香辅酶合成法 开题报告.doc

论文开题报告课题名称 安息香的辅酶合成法姓 名 高珊学 号 2204090221院（系、所） 湘雅医学院专 业 临床八年制指导教师 李洁选题时间 2010-09-22 2010 年 09 月 22 日1、论文选题的立论依据芳香醛在氰化钠（钾）作用下，分子间发生缩合生成-羟酮，称为安息香缩合反应。除氰化钠（钾）外，噻唑生成的季铵盐也可对安息香缩合起催化作用，本实验即采用VB1饿盐酸盐催化安息香缩合以此探究辅酶对安息香缩合反应的影响。安息香的主要成分为苯甲酸及松柏酸酯等。可用于配制止咳药和感冒药，还可制成局部用药。等级较好的安息香提取后用于生产香皂、香波、护肤霜、浴油、气溶胶、爽身粉、液体皂、空气清新剂、织物柔顺剂、洗衣粉和洗涤剂等日用化学品。经典的安息香合成采用氰化钠或氰化钾作为催化剂，在氰负离子的作用下促使两分子苯甲醛缩合，虽然产率高，但毒性很大，既破坏环境，又影响健康。在氰负离子化安息香缩合机理的启发下，70年代末化学家发现维生素B1可以代替氰负离子作为安息香缩合的催化剂，反应条件温和，无毒且产率高，合理应用将可能为工业制备安息香带来更大的实际效益。2、文献综述国内外在该研究方向研究现状及发展动态；所阅文献的查阅范围及手段。（文献综述不得少于1500字安息香缩合反应已有相当长的历史,其缩合产物主要有苯偶姻、糠偶姻、噻吩偶姻及其衍生物等,这些物质在化学和医药工业等方面具有广泛的应用。经典的安息香合成以氰化钠或氰化钾为催化剂1,虽然产率较高,但合成产物的毒性很大,易造成环境污染,损害人体健康。近年来,有关安息香缩合反应及应用研究的新技术、新方法、新催化剂等报道较多,这些研究对提高安息香缩合产率、扩大其应用范围具有重要的理论和实际意义。目前比较流行的缩合方法有以下几种：维生素B1催化法1943年Ukai等发现噻唑盐具有和氰负离子相同的催化性能,同样可以用作安息香缩合反应的催化剂,维生素B1(VB1)在碱性条件下可生成噻唑盐,因此容易获得的VB1可作为催化剂用来进行安息香缩合反应。但在实际操作中发现,VB1催化反应产率低且不稳定,重复性差。何强芳通过探讨反应时间、反应温度、溶液pH值、VB1用量、反应物料加入方式对糠偶姻合成的影响,改进了VB1催化糠醛缩合生成糠偶姻的反应条件:常温下糠醛与VB1的质量比为201151,滴加2.5mol/LNaOH使溶液pH值为89,然后6575回流反应6090 min,产率可达74.16% 76.19%。2-噻吩偶姻是一种重要的精细化工中间体,其化学合成的主要方法是使噻吩甲醛在碱和催化剂作用下发生安息香缩合反应。杜志云等以VB1为催化剂,利用三乙胺替换氢氧化钠调节反应液的pH值,成功制备了噻吩偶姻。糠偶酰亦称双-2-呋喃基乙二酮,广泛用于有机合成及固态电致变色显示材料。高敏采用VB1作催化剂合成糠偶姻,再将三氯化铁水合物附载到廉价的PVC上制得高稳定性的高分子路易斯酸PVC-FeCl3及冰醋酸氧化体系,将糠偶姻氧化制得糠偶酰。高分子酸催化剂具有制备方法简单、催化活性高、催化性能稳定且可多次重复使用、对环境无污染等优点,是氧化合成糠偶酰的较好的催化剂。乔艳红通过改变试验过程中反应液的pH值和反应温度,用VB1催化呋喃甲醛,经安息香缩合反应得到糠偶姻,再用硫酸铜-吡啶氧化制备糠偶酰。采用CuSO4-吡啶氧化法,同时降低了反应温度,提高了糠偶酰产率。相转移催化-VB1法贾晓红等在VB1法基础上通过添加微量季铵盐溴化十二烷基二甲基苄基铵作为相转移催化剂,促使反应顺利进行,产率达到72. 3%,且重现性很好。安息香缩合反应的最佳条件为:以0.1mol苯甲醛及1.8gVB1为基准,相转移催化剂的用量0.02 g,反应温度70,反应时间为80 min, 10%氢氧化钠5 m,l反应生成物产率达72%左右。而刘小玲等以PEG-6000为相转移催化剂,VB1为催化剂,合成了二苯羟乙酮(安息香),最佳反应条件为:PEG-6000用量1.5 g,反应温度50,回流时间80 min、10%氢氧化钠5m,l反应生成物产率达70. 8% 80. 2%,重现性达100%。超声波-VB1法超声波功率超过一定值时能够产生空化效应,进而强化超声合成。付敏、陈强等的研究结果表明,超声功率大于80W时,反应生成物产率随超声功率的增大而增加;时间延长,反应生成物产率迅速增加,催化剂VB1用量为1.8 g左右, pH值保持在8. 59. 5时生成物产率较高。超声波能极大地提高二苯基羟乙酮的合成速度,生成物产率可达48.2% 74.4%。王辉等通过研究超声波反应时间、温度以及超声波强度对呋喃甲醛(VB1为催化剂)安息香缩合反应的影响,发现最佳反应条件为:反应温度60、反应时间60min时生成物产率最高。利用超声波进行催化,操作简便,且糠醛缩合反应的时间短、温度低。反应结果显示,超声波可提高糠偶姻的产率。Julien等报道了在可循环利用的室温离子液体中用超声波(激)活化的安息香缩合的新方法:用1-辛基-3-甲基咪唑啉溴离子液体作溶剂/催化剂、30KHz超声波照射,实现了苯偶姻的清洁合成,且此离子介质至少可重复利用3次。微波-VB1法Bag等以VB1为催化剂,用三乙胺调反应液pH值为8.5,丙二醇-水体系,微波辐射20 s,合成了芳醛或杂环芳醛及各种取代芳醛的安息香缩合产物。研究表明,间、对位取代基的存在不影响反应的进行,而体积较大的邻位取代基则可使反应生成物产率降低甚至无产物生成。2-吡啶偶姻是一种重要的精细化工中间体,被广泛用于合成金属配合物。近年来,人们先后发现了2-吡啶偶姻的一些新性质:比抗坏血酸具有更强的抗氧化性,为医药抗氧化剂提供了一个新的选择;2-吡啶偶姻和铝的配合物具有很好的电致发光性,是一种很好的电致发光材料。王守信等采用微波辐射法,用VB1催化2-吡啶甲醛发生安息香缩合反应,成功合成了2-吡啶偶姻。金属催化法苯偶姻甲基醚是一种具有实用价值的光学引发剂,通常由苯甲醛、甲醇二步法合成;XianmeiXie等报道,采用MgCoAl-HT催化剂实现了一步合成,苯甲醛转化率达77.49%,苯偶姻甲基醚选择性几乎为100%,而且催化剂在合成过程中可被循环使用,是环境友好型苯偶姻甲基醚合成方法。Liu等报道,用金属钐/DMF/TMSCl或碘作活化剂或采用SmI2/THF体系促进二芳基甲酮与DMF反应,能够在温和条件下使芳基迁移,获得高产率的苯偶姻。生物催化法生物催化作用是光学活性化合物立体选择性制备的重要方法之一。Hischer等在不互溶的水和已烷2相反应体系中,用苯甲醛裂合酶催化合成了(R)-3-糠偶姻等系列光学活性产物: (R)-1,2-二(3-呋喃)-2-羟基乙酮、(R)-1,2-二(3-噻嗯基)-2-羟基乙酮、(R)-1, 2-二(4-乙氧苯基)-2-羟基乙酮、(R)-1, 2-二(3-乙氧苯基)-2-羟基乙酮、(R)-1,2-二(3-甲苯基)-2-羟基乙酮、(R)-1, 2-二(2-苯并呋喃基)-2-羟基乙酮等的合成产率达31. 8%以上, ee(对映体过量)大于99%。将此酶溶于水,用PVA固载悬浮于已烷中,固载率大于90%,在反应与储存过程中无损失;有机溶剂应用作反应物的储备库和产物的萃取剂。Demir等用根霉属真菌催化还原苯偶酰为苯偶姻、还原苯偶姻为氢化苯偶姻。在一定pH值条件下,苯偶酰被转化为2个苯偶姻对映体、外消旋的苯偶姻经过去消旋化作用也被转化为2个苯偶姻对映体。反应从苯偶酰、(R)-苯偶姻、(S)-苯偶姻、外消旋苯偶姻起绐均仅得到(R,R)-氢化苯偶姻; ee和反应生成物产率较高。NurayCelebi等在超临界CO2条件下,用脂肪酶(CCL)催化苯甲酰-苯偶姻水解对映选择性合成R-苯偶姻。得苯甲酰-苯偶姻转化率达50%、ee值为61.3%;大气条件下CCL对该反应不起催化作用。N-杂环卡宾催化法不对称合成是当代有机合成中研究的热点,安息香缩合产物具有一个立体中心。因为N-杂环卡宾的反应特性及其结构上允许连接各种体积较大的位阻基团,所以化学家们一直试图把安息香缩合反应发展为N-杂环卡宾催化的不对称亲核酰基化反应。为了寻找理想的噻唑盐催化剂,Enders研究小组合成了各种手性噻唑盐并研究了其对安息香缩合反应的催化能力。发现噻唑盐结构上的细微差异即可引起催化活性和产物ee值的明显改变。2006年,该研究小组又报道了用新研发的N-杂环卡宾作催化剂前体,催化分子内安息香缩合反应,不对称合成了具有1个立体中心的3-羟基-4-色满酮及其衍生物。所用N-杂环卡宾为3种不同的手性三唑啉盐催化剂前体,这些物质能适应催化剂体系对反应物空间和电子的要求。HiroshiTakikawa等用Rovis aminoindanol衍生物三唑啉盐作催化剂催化分子内醛-酮缩合反应合成环状苯偶姻,得反应物异噁唑的产率高达73% 91%, ee值为98% 99%。其他方法CoryC等通过酰基磷酸酯加氰、1, 2-磷酰基迁移形成了活性酰基负离子中间体,使其与各种芳醛反应生成磷酸酯保护的不对称苯偶姻,最后用胺溶液除去保护基,得到不对称苯偶姻。他们以(18-冠-6)KCN为催化剂,乙醚为溶剂,在反应温度025、反应时间2060 min条件下,生成物产率为54% 93%。-2-乙基去氧苯偶姻是合成抗癌药物他莫昔芬的中间体,张苗等通过苯乙酰氯与苯的傅-克反应,中间体去氧苯偶姻制备中不进行固体分离,即可于相转移催化条件下与溴乙烷直接进行乙基化反应,合成了乙基去氧苯偶姻,将2步反应简化为1步进行,生成物1次收率为52.3%。此研究为-乙基去氧苯偶姻的合成提供了一个污染少、操作简便、更适合工业化生产的方法。 此实验的相关文献多是关于安息香的制备，且内容较新，都是近几年国内外较有影响力的理论，引为借鉴。3、研究内容（1）学术构想与思路、主要研究内容及拟解决的关键技术 在安息香的辅酶合成法中，我们将重点研究是否加入锌粉、温度、反应环境的PH值对安息香辅酶缩合反应的时间、产物产率的影响。通过控制单一变量的原则探究反应的最佳条件。需解决的问题：VB1在酸性条件下是稳定的，但易吸水，在水溶液中易被氧化失效，光及铜、铁、锰等金属离子均可加速其氧化；在氢氧化钠溶液中噻唑环易开环失效。因此，反应前VB1溶液及氢氧化钠溶液必须用冰水冷透。（2）拟采取的研究方法、技术路线、实施方案及可行性分析 本次实验研究将分为三大部分，分别只改变某一变量而多次进行实验记录数据。 锌粉对反应的影响锌粉/g 0 1 2产量/g产率/时间/h 温度对反应的影响T/C 606570758085产量/g产率/时间/h PH对反应的影响PH产量/g产率/时间/h 实验方案：首先配置多份等物质的量等体积的硫胺素溶液，其次分三组分别控制变量，和新蒸的苯甲醛混合水浴温热一定时间，最后冷却结晶、抽滤洗涤，计算产量、产率。 技术路线及可行性分析：因VB1的性质，所以配置硫胺素溶液要在冰水浴中进行。苯甲醛极易氧化为苯甲酸，且其沸点较高，所以实验前要减压蒸馏得到无氧的苯甲酸。此实验操作简单，无需危险性、高性能设备，在常规实验室中即可进行，对环境的要求较低，因此可行性很高。 （3）课题的创新点 传统有机化学实验中的安息香制备实验仅仅将毒性强的氰化钠（钾）替换成了维生素B1，但并没有探讨其它因素对产物产量和产率的影响。其实，目前大量文献资料显示，安息香的制备不只是局限在辅酶催化和氰根离子的催化上，超声波、微波加热相转移、金属催化法、生物催化法都可以得到很高产率的安息香，而我们的创新就在于探究是否可以通过控制反应的更多条件，用最基本的催化剂来得到高产率的产品。4、研究基础（1）所需实验手段、研究条件和实验条件（2）所需经费，包含经费来源、开支预算（工程设备、材料须填写名称、规格、数量） 仪器：分析天平（厂家、规格） 回流装置（厂家、规格） 熔点仪（厂家、规格） 试剂：苯甲醛（新蒸馏） 维生素B1（盐酸硫胺素） 95乙醇 10氢氧化钠 活性炭 冰块 经费：5、主要参考文献（不少于25篇、外文不少于15篇）序号文献目录（作者、题目、刊物名、出版时间、页次）1张小林，张海燕等 2，4，6，4-四羟基脱氧安息香的合成 化学世界（第十一期）677页2陈强，吴海霞等 安息香的超声波催化合成 上海化工（第三十卷第二期）2005年2月 19页 3曹元成 安息香的传说与功效 家庭中医药（第九期）2007年9月4丁成，倪金平等 安息香的绿色催化氧化研究 浙江工业大学学报（第三十七卷第五期） 2009年10月 542页5潘英明等 安息香的微型制备方法研究 内蒙古民族大学学报(自然科学版)（第十九卷第三期） 2004年6月 285页6张国生，程俊等 安息香缩合反应的改进 安徽中医学院学报（第二十二卷第六期） 2003年12月 46页7张康华，曹晓华等 安息香缩合与应用研究进展 安徽农业科学（第三十七卷第三十期） 2009年 14549页8曾育才，刘小玲等 微波加热相转移催化安息香缩合反应 嘉应学院学报（自然科学）（第二十五卷第六期） 2007年12月 33页9路雄鹰，危凤等 新型键合性纤维素类手性固定碳的制备及安息香分离 分析化学研究简报（第三十四卷第七期） 2006年7月 975页10高兰萍 安息香缩合实验中的催化剂 内蒙古石油化工（2009年第十期）55页 11Yunqing He and Ying Xue Mechanism Insight into the Cyanide-Catalyzed Benzoin Condensation: A Density Functional Theory Study J. Phys. Chem. A 2010, 114, 9222923012Z. Paweka, B. Czarnik-Matusewicz, Th. Zeegers-Huyskens Influence of solvents on the conformation of benzoin Spectrochimica Acta Part A 75 (2010) 485313Louise Baragwanath Highly Enantioselective Benzoin Condensation Reactions Involving a Bifunctional Protic Pentafluorophenyl-Substituted Triazolium Precatalyst JOC Note14Sarah E. OToole and Stephen J. Connon The enantioselective benzoin condensation promoted by chiral triazol