四川省医疗器械生产企业无菌和植入医疗器械生产现况：31家企业调查分析.doc

www.CRTER.org周晶，等. 四川省医疗器械生产企业无菌和植入性医疗器械生产现况：31家企业调查分析四川省医疗器械生产企业无菌和植入性医疗器械生产现况：31家企业调查分析周 晶1，2，叶 祥3，蒋学华1 (1四川大学华西药学院，四川省成都市 610041；2四川省食品药品审查评价及安全监测中心，四川省成都市 610017；3四川省药械集中采购服务中心，四川省成都市 610041)引用本文：周晶，叶祥，蒋学华. 四川省医疗器械生产企业无菌和植入性医疗器械生产现况：31家企业调查分析J.中国组织工程研究，2017，21(6):928-933.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.06.019 ORCID: 0000-0002-0629-1545(周晶)文章快速阅读：周晶，女，1981年生，四川省双流区人，汉族，四川大学在读硕士，医疗器械工程师，主要从事药事管理学(医疗器械方向)方面的研究。通讯作者：蒋学华，博士，教授，博士生导师，四川大学华西药学院，四川省成都市 610041 中图分类号:R318文献标识码:B文章编号:2095-4344(2017)06-00928-06稿件接受：2017-01-22Zhou Jing, Studying for masters degree, West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China; Center for Food and Drug Evaluation, Inspection & Monitoring, Sichuan Drug and Food Administration, Chengdu 610017, Sichuan Province, ChinaCorresponding author:Jiang Xue-hua, M.D., Professor, Doctoral supervisor, West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China四川省医疗器械生产企业现状及实施医疗器械生产质量管理规范情况问卷调查采集四川省31家无菌和植入类医疗器械生产企业数据生产范围人员情况生产品种实施规范(试行)情况文件管理资金情况设备情况统计分析采集数据统计分析采集的数据四川省医疗器械生产企业现状及实施医疗器械生产质量管理规范情况现场检查企业情况分析邀请相关专家座谈研讨文题释义：医疗器械及产品：医疗器械，是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用的产品。国家对医疗器械产品按照风险程度高低实行分类管理，分为第一类、第二类、第三类医疗器械。医疗器械生产质量管理规范：为加强医疗器械生产监督管理，规范医疗器械生产质量管理，国家食品药品监督管理总局组织修订了医疗器械生产质量管理规范，要求：医疗器械生产企业在医疗器械设计开发、生产、销售和售后服务等过程中应当遵守本规范的要求；应当按照本规范的要求，结合产品特点，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系，并保证其有效运行；应当将风险管理贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务等全过程，所采取的措施应当与产品存在的风险相适应。摘要背景：国家食品药品监督管理局(以下简称国家总局)于2009年12月16日发布关于印发医疗器械生产质量管理规范(试行)的通知，要求于2011年1月1日首先在风险较高的无菌和植入性医疗器械生产企业实施。修订后的规范于2014年12月29日公告发布，并于2015年3月1日起施行。目的：分析四川省31家无菌和植入性医疗器械生产企业的现状以及实施规范(试行)的情况，并提出针对性建议。方法：通过质量管理体系考核、监督检查、飞行检查、问卷调查等形式收集了四川省31家无菌和植入性医疗器械生产企业的相关数据资料，并对数据进行了统计分析。结果与结论：四川省医疗器械生产企业整体规模偏小，设备不够先进，从业人员素质偏低，资金不足，管理不到位。在此基础上，作者从生产和监管2个方面出发，为规范有效实施提出了指导性建议。关键词：生物材料；医疗器械；医疗器械生产企业；医疗器械生产质量管理规范(试行)；医疗器械生产质量管理规范；国家食品药品监督管理总局；无菌医疗器械；植入性医疗器械主题词：设备和供应；设施的规章和管理；组织工程3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 Current situations of sterile and implantable medical device manufacturing in Sichuan Province: an investigation in 31 production enterprises Zhou Jing1, 2, Ye Xiang3, Jiang Xue-hua1 (1West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China; 2Center for Food and Drug Evaluation, Inspection & Monitoring, Sichuan Drug and Food Administration, Chengdu 610017, Sichuan Province, China; 3Purchasing Service Center for Drug and Facilities of Sichuan Province, Chengdu 610041, Sichuan Province, China)AbstractBACKGROUND: The Specification of Quality Management for Medical Device Production (for Trial Implementation) issued by the China Food and Drug Administration (CFDA) on December 16, 2009 was demanded to be initially implemented in medical device manufacturers with a higher risk in sterility and implant before January 1, 2011. The revised version was published on December 29, 2014 and came into effect on March 1, 2015.OBJECTIVE: To put forward specific suggestions through analyzing the status of 31 sterile implantable medical device manufacturers in Sichuan Province and the corresponding implementation situation of the specification for trial implementation.METHODS: The relevant data of these 31 manufacturers were collected through the quality management system assessment, supervision and inspection, flight inspection and questionnaire survey. And the data were analyzed statistically.RESULTS AND CONCLUSION: The overall size of medical device manufacturers in Sichuan Province is small. There are still some other problems, such as no advanced equipment, low quality of employees, lack of funds and inappropriate management, in these manufacturers. Considering these, we have given some guiding recommendations from the aspects of production and supervision.Subject headings: Equipment and Supplies; Facility Regulation and Control; Tissue EngineeringCite this article: Zhou J, Ye X, Jiang XH. Current situations of sterile and implantable medical device manufacturing in Sichuan Province: an investigation in 31 production enterprises. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2017;21(6):928-933. 929ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction医疗器械，是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用；其目的是：疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿；生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持；生命的支持或者维持；妊娠控制；通过对来自人体的样本进行检查，为医疗或者诊断目的提供信息。中国对医疗器械按照风险程度实行分类管理：第一类是风险程度低，实行常规管理可以保证其安全、有效的医疗器械；第二类是具有中度风险，需要严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械；第三类是具有较高风险，需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。医疗器械生产质量管理规范，目的是要把医疗器械生产的工艺、制度、质量体系建设、标准等各项内容进行规范化管理，从而对医疗器械生产中的主要环节及影响产品的主要因素作出必要的规定1。 20世纪90年代，欧盟为消除各成员国间的贸易壁垒，逐步建立成为一个统一的大市场，以确保自由流通。在医疗器械领域，欧盟委员会制定了3个欧盟指令，以替代原来各成员的认可体系，使有关这类产品投放市场的规定协调一致。指令正式实施后，只有带有CE标志的医疗器械产品才能在欧盟市场上销售。美国以一部法规来规定医疗器械的质量体系要求，联邦法典第21册第820部分是医疗器械的质量体系法规，是对所有医疗器械都适用的法规。FDA不对企业做符合性评定，也不做通过检查的结论，而是要求企业必须遵守。但FDA对医疗器械生产企业实施严格的监督检查和对质量体系存在的缺陷进行公示的制度2。中国医疗器械的发展经历了从20世纪60年代以机械和电子产品为主，到80年代出现生物材料和高分子技术产品，再到21世纪初开发出的生物工程、组织工程和基因工程等新领域产品。原有的规章制度已经不能完全适应行业的发展需要，因此，国家总局在2004年提出了实施医疗器械生产质量管理规范的工作规划。国家总局在2006至2007年对全国8个省(市)45家无菌和植入性医疗器械生产企业进行试点检查后3，于2009年12月16日发布关于印发医疗器械生产质量管理规范(试行)的通知(国食药监械2009833号)4，规范(试行)自2011年1月1日起首先在风险较高的无菌和植入性医疗器械生产企业施行。为进一步加强医疗器械生产监督管理，规范医疗器械生产质量管理，保障公众用械安全有效，根据2014年发布的医疗器械监督管理条例(国务院令第650号)5、医疗器械生产监督管理办法(国家食品药品监督管理总局令第7号)6和规范(试行)的实施情况，国家总局对规范(试行)进行了修订，并于2014年12月29日发布国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告(2014年第64号)，自2015年3月1日起正式施行规范7。实施规范不仅是保障公众用械安全有效的需要，还是推进产业健康发展的需要，更是完善监管机制的迫切需要8。全国各省食品药品监督管理部门为使规范(试行)得到有效的实施，认真开展了大量的工作，取得了一定成效，基本达到了预期目标，但是基于中国医疗器械生产企业的现状，在实施过程中还存在诸多问题，主要是两方面：一方面是医疗器械生产企业自身问题，主要是对规范实施缺乏正确的认识，对规范的理解停留在表面，主动实施规范的意识不强，企业软件硬件条件无法满足实施规范。另一方面是食品药品监管部门的问题，如检查员对规范检查条款把握存在不统一的情况，缺乏稳定的人、财、物保障，规范检查工作程序不够简单、合理等9-11。为加强医疗器械监管，切实维护广大消费者利益，有效解决社会关注度高、群众反映强烈的医疗器械热点、难点问题，进一步规范市场秩序，严厉打击违法违规行为，2014年3月17日，国家食品药品监督管理总局决定有必要在全国集中开展一次医疗器械“五整治”专项行动，重点整治虚假注册申报、违规生产、非法经营、夸大宣传、使用无证产品等5种行为。通过专项整治，进一步落实企业主体责任，推动企业诚信建设，加强科普宣传教育，发挥社会监督作用，促进医疗器械产业健康有序发展。 药监总局要求，专项行动中发现违法违规行为的，一律从快、从严、从重处理，并按照法律法规规定的上限予以处罚；情节严重的，一律吊销生产经营者和产品的许可证件；涉嫌犯罪的，一律移送公安机关依法追究刑事责任；对存在安全隐患的产品，一律停止销售和使用，责令企业召回并监督销毁。四川地处中国西部地区，在经济、技术等各方面较弱，相较于中东部较发达地区的企业实施规范(试行)来说，存在更多的问题和难点。从四川省31家无菌和植入性医疗器械生产企业现状来看，大部分是民营企业，并以中小型企业居多，生产管理水平和产品质量参差不齐。由于规范(试行)在中国刚开始实施仅几年，四川省企业在实施规范(试行)过程中存在不少问题。为下一步有效贯彻实施规范，建立科学监管体系，提升四川省医疗器械生产企业的质量体系管理水平，并最终达到提高医疗器械产品质量的目的，作者对四川省31家无菌和植入性医疗器械生产企业的基本情况、实施规范(试行)的情况、存在问题进行分析，并提出相应的对策建议，希望有助于推进下一步规范的实施。1 对象和方法 Subjects and methods 1.1 设计 调查分析。1.2 时间及地点 采集2014年四川省31家无菌和植入性医疗器械生产企业数据。1.3 对象 四川省31家无菌和植入性医疗器械生产企业。1.4 方法1.4.1 调查方法 通过四川省食品药品监督管理局向31家无菌和植入性医疗器械生产企业下发有关调研的通知，同时工作人员对企业进行电话通知调研的具体相关要求，发放问卷调查表，收回问卷调查表31份，回收率100%。结合质量管理体系考核、监督检查、飞行检查、邀请相关专家座谈研讨等方法收集相关数据。1.4.2 调查内容 调查包括四川省31家无菌和植入性医疗器械生产企业的基本情况和规范(试行)实施前后对比情况两大方面问题，涉及企业的生产范围、生产品种、人员、设备、资金、场地、程序文件、检验及其实施规范(试行)情况等方面具体问题。1.5 主要观察指标 四川省无菌和植入性医疗器械生产企业现状及实施医疗器械生产质量管理规范规范(试行)情况。1.6 统计学分析 所采集的数据主要采用比率比较的方法进行统计分析。2 结果 Results 2.1 企业基本情况 2.1.1 生产范围、生产品种 31家生产企业生产范围涵盖了第一、二、三类医疗器械，其中同时生产第一、二类医疗器械的企业最多，占29%，生产范围涉及第一类医疗器械的生产企业超过50%，见表1。生产范围企业数量(家)占比(%)第一、二类929第一、二、三类619第一、三类13第二、三类619第二类413第三类516表1 医疗器械生产企业31家的生产范围及占比百分率Table 1 Production range of 31 medical device manufacturers (percentage of total) 31家生产企业的生产品种以卫生辅料类和注射器具类为主，见表2。医疗器械产品的考核单位为国家总局和省局，31家生产企业中有3家企业的产品仅属于国家总局考核范围，18家企业的产品仅属于省局考核范围，其余10家企业既有国家总局考核的产品又有省局考核的产品。说明四川省医疗器械生产企业普遍生产的是技术含量较低的产品，高技术含量、工艺复杂、对设备要求高的产品少，整个医疗器械行业水平还处于较低端，而且同质化现象较严重。表2 医疗器械生产企业31家的生产品种及占比百分率Table 2 Production variety of 31 medical device manufacturers (percentage of total) 生产品种企业数量(家)占比(%)注输器具类929卫生辅料类1239骨科植入性材料413卫生辅料类、骨科植入性材料13卫生辅料类、注输器具类310注输器具类、骨科植入性材料13注输器具类、第三类6846骨科植入材料、人工器官132.1.2 企业设备情况 31家生产企业的设备均能满足产品生产检测要求，均配置有生产设备及检测设备；30家企业具备空气净化系统，剩余1家为卫生敷料类企业。25家企业安装了纯化水处理系统，剩余6家企业除1家生产骨科植入性材料外，其余企业生产品种均为卫生敷料类。仅有13家企业认为本企业的设备先进，其余18家企业认为本企业设备一般。说明四川省医疗器械生产企业生产设备处于中低端水平，空气净化系统和纯化水处理系统未达到100%配置。而这些设施设备是企业的硬件条件，是实施规范必要的基本条件，由于设施设备的老旧低端化，可能导致无法达到规范的部分基本要求而无法通过规范检查。2.1.3 企业资金情况 31家生产企业约65%为私营企业，其余为混合所有制企业，注册资金在200万-600万元，有15家企业；5 000万元以上有1家企业。固定资产在200万- 600万元，有9家企业；5 000万元以上有3家企业。其中设备资金在200万元以下及200万-600万元之间的各有11家企业，5 000万元以上有1家企业，见表3。企业整体资金规模偏小，可以反映出四川省医疗器械生产企业的投资小，不成规模，这将制约其生产场地、设施设备、技术和产量等各方面，也会影响整个行业的健康良性发展。资金范围(万元)企业数量(注册资金)企业数量(固定资产)企业数量(设备资金)200以下6711200-60015911601-1 0003531 001-5 0006755 000以上111表3 医疗器械生产企业31家的资金情况Table 3 Funds of 31 medical device manufacturers 建议企业在资金充足的情况下进一步扩大投资，有一定规模企业兼并整合小的医疗器械生产企业，有市场前景的企业引入风险投资，确保设备、技术的更新，生产场地的合理规划，产品成规模化生产，提高软硬件条件，使产品质量得到有效保障，并降低生产成本。2.1.4 企业人员情况 从企业职工总数来看，从业人员在1 000人以上的有1家；300人及以上的有4家；20人及以上的最多，有22家，占71%；20人以下的有4家。据中小企业划型标准规定12，97%为中小微型企业，总体呈现出产业基础较为薄弱、分布分散、规模小、效益低。从企业职工年龄来看，主要集中在20-40岁，其次是41-60岁，见表4，从业人员95%为中青年。70%的从业人员年龄在40岁以下，这部分从业人员将会是今后20-40年医疗器械行业的中坚人员，对新知识和新技术的可接受度相对较高，建议企业和药监部门重视并加强对从业人员的新技术、新产品和法规知识等方面的培训，以提高从业人员素质水平，为产业的健康发展提供人员保障。年龄范围人数占比(%)20岁以下2114.2220-40岁3 32166.3541-60岁1 44328.8360岁以上300.60表4 医疗器械生产企业31家的职工年龄分布及占比百分率Table 4 The age distribution of workers in 31 medical device manufacturers (percentage of total ) 2.1.5 企业场地情况 31家生产企业占地面积和建筑面积见表5。在功能布局方面，生产区域大部分在1 000 m2以下和1 001-5 000 m2之间，检测区域均小于1 000 m2，仓储和净化生产区域大部分在1 000 m2以内，规模总体偏小，见表5。面积范围(m2)企业数量(检测面积)企业数量(库房面积)企业数量(净化区间面积)0-1 0003122191 001-5 0000685 001-10 00001310 001-100 000021 100 000000面积范围(m2)企业数量(占地面积)企业数量(建筑面积)企业数量(生产面积)0-1 00043131 001-5 000713135 001-10 00088310 001-100 0001072 100 000200表5 医疗器械生产企业31家的场地总体情况Table 5 The overall situation of the field of 31 medical device manufacturers 2.2 规范(试行)实施前后对比情况2.2.1 人员引进和培训情况 23家企业引进人员在1人到20人不等，其中15家在5人及以下。人员主要来自高校毕业和其他企业，有3家引进海外回归人员。除1家因未正式投产而未引进人员和开展培训外，其余30家均开展了专业技术培训，其中17家在3-100人次，11家在100-500人次，最多1家为1 943人次。从培训方式来看，主要为内部培训，外部培训仅占7.85%。外培机构主要为国家总局、省局、市局及第三方机构。培训内容如表6所示，包括法规、产品标准、规范、产品知识以及其他企业需要的相关知识培训。主要内容为YY/T 0287-2003、YY/T 0316-2008、内审员、微生物实验室管理规范及质量控制、2010版中国药典操作中的问题与控制、微生物检验等。这体现出了企业对于政策法规理解以及产品质量控制的重视。但是，通过现场检查发现企业人员对法规熟悉程度、理解深度不够，不能将执行法规要求体现在生产的全过程。企业培训可能流于形式，或者企业从业人员没有重视相关内容的培训，未达到预期效果。培训内容企业数量(家)占比(%)医疗器械法规2787医疗器械标准2168医疗器械生产质量管理规范2890医疗器械产品知识2168其他1342表6 医疗器械生产企业31家的开展培训情况及占比百分率Table 6 The training situation of 31 medical device manufacturers (percentage of total) 2.2.2 企业厂房、设施的技术改造情况 24家企业进行了厂房技术改造，主要涉及净化生产、检测、库房区域，特别是微生物检测室，按要求配备了微生物室、无菌检测室、阳性对照室。设施改造中最多的是购进设备，具体情况如表7所示，主要涉及生产设备、检测设备。特别是检测设备的配备，如洁净环境检测相关的尘埃粒子计数器、风速器、沉降菌检测仪等，微生物检测涉及的超洁工作台、生物安全柜等，工艺用水涉及的pH计、电导率仪、天平等。表7 医疗器械生产企业31家的设备改造情况Table 7 Equipment reconstruction of 31 medical device manufacturers 设备情况设备数量(台次)改造生产设备149新购生产设备383改造检测设备71新购检测设备123改造辅助设备37新购辅助设备642.2.3 企业软件资料情况 25家企业对软件资料进行了修改，其中设计和开发、操作规程修改最多，具体如表8所示，体现出企业对体系文件的合法性、可操作性、科学性越来越重视，但仍有部分企业未及时按照规范要求对质量体系管理文件进行修改，说明企业实施规范的主动性不够。表8 医疗器械生产企业31家的软件资料变化情况Table 8 Changes of the software data of 31 medical device manufacturers软件资料变化情况企业数量(家)管理职责18资源管理16文件和记录18设计和开发19采购18生产管理19监视和测量16销售和服务15不合格产品控制14顾客投诉和不良事件监测16分析和改进142.2.4 企业申请规范(试行)检查情况 规范(试行)的实施促使企业完善质量手册、程序文件及相关规程制度，增强企业对生产各环节的质量监控；促进企业进行技术改造，尤其是场地和设备改造，扩建厂房、改造洁净车间等。企业内部积极开展内审和管理评审，培养员工质量管理意识。这符合国家总局开展的先期试点企业情况。31家生产企业中，除处于体系文件制修订、设施设备改造、产品研发未完成等原因未接受体系考核的9家外，其余企业的体系考核一次通过率为48%。事实表明，规范(试行)的实施有助于企业提高认识、发现问题、科学管理、提高产品质量。3 结论与建议 Conclusion and suggestions文章通过对四川省31家无菌和植入性医疗器械生产企业的基本情况和实施规范(试行)情况进行分析，得出以下结论：一是企业通过执行规范(试行)，对生产质量管理体系有了更进一步的认识，同时在人员、设施、设备、体系文件等方面做了努力并取得长足进步。二是企业对规范条款的理解与监管要求存在差距，对规范认识不到位。人员流动大、专业人员少、技术水平低，部分关键工序的验证和确认过程无法根据质量体系文件得到有效执行，产品质量得不到有效控制。三是部分企业因规模小，资金投入不够，导致生产环境、生产设施、检验设备的配置还不能完全满足规范、正常生产的需求。四是改造过程中硬件方面需要投入较大；而软件方面的要求严格，细化程度高；需要投入大量的人力、物力、财力，这对于当前经济下行压力下的小企业来说是个严峻的挑战。五是日常生产过程未严格按操作规程进行生产控制、验证、检验，执行规范流于形式。针对上述情况，对实施规范提出以下建议：一是加强规范宣贯和培训，建立监管部门与企业之间的沟通机制，引导企业全面理解规范要求，使规范深入人心。通过开展专项培训、座谈以及日常工作中督促等多种方式，使企业认识到实施规范是强制性要求，是国家规范医疗器械生产的重要举措，是保证产品质量的必要措施，是为了进一步促进产业的健康发展。企业要增强质量管理体系意识、法规意识、责任意识，由“被动”转变为“主动”，提高企业实施规范的主观能动性和积极性，提升企业的市场竞争力。二是重视规范实施，加强规范实施人、财、物保障。建立专职规范检查的检查员队伍，加强队伍人员业务培训和继续教育，并建立队伍的进入和退出机制，确保检查员队伍的业务专业性和客观性。组织编写规范检查的规范化程序文件和检查员手册，规范规范检查的程序和提高检查人员把握规范的正确度。以日常监管为基本手段，用好注册核查、飞行检查两个利器，督促企业按要求实施规范。落实规范实施的专项经费，确保规范检查、对企业的前期介入指导和日常监管工作的正常运行。三是加大政府扶持力度，建立多渠道的投入保障机制，促进医疗器械产业发展。相关部门应研究制定支持医疗器械产业发展的政策，在资金、税收、政务服务等方面给予支持。设置创业基金，吸引各类金融资本投资医疗器械产业，形成多渠道投融资机制，发挥政府在资源配置方面的引导作用，鼓励企业按照规范要求，有序实施场地设施设备的升级改造工作；制定鼓励企业研发创新的财政激励政策，对企业研发活动提供支持；完善产业配套服务体系，成立并发挥行业学会、协会、联盟及公共服务平台的作用，形成服务研发和市场信息交流的渠道，打造企业从业人员培训实践基地，提高从业人员素质，促进医疗器械产业健康发展。四是企业自身加大资金投入，做好人才队伍建设，加强对法规的学习、理解、贯彻执行。企业要做好产品质量提升工作，并降低生产成本，拓展市场，增加产品利润率；要加快企业设施设备、生产技术等更新升级，提高产品的技术含量，提升产品的档次；要做好人才队伍的建设，在提升现有工作人员的能力的同时引进高学历、高技术水平、经验丰富的人员，并建立确保人才队伍稳定的激励机制；要重视产品创新，加深和高校及研究机构的合作研究；要加强企业内部对相关法规内容的培训，在依法治国的大环境下，依法开办、经营企业也将是基本要求。致谢：感谢四川省食品药品监督管理局和四川省食品药品审查评价及安全监测中心及相关工