结直肠癌肝转移外科治疗进展

结直肠癌肝转移 外科治疗进展 浙江省结直肠外科诊治中心 陈文斌 保守估计我国每年有结直肠癌肝转移新病例 万 全世界约 万 中国结直肠癌肝转移率高 20 50 70 结直肠癌肝转移临床病理特点 高发 初诊15 20 肝转移 原发灶根治性切除后仍有50 肝转移 治疗效果好 手术后5年生存率30 40 甚或达50 局限肝内转移多 约占1 3 术后复发局限肝脏1 2 可考虑再手术 结肠静脉回流存在流线型分流 右半结肠癌肝转移主要转移至右肝 左半结肠癌肝转移则随机转至肝左右两叶 乙状结肠癌肝转移最多 直肠癌肝转移预后较结肠癌肝转移差 结直肠癌肝转移很少合并肝硬化 伴有肝硬化的结直肠癌患者极少发生肝转移 肝转移治疗进展 1927年6月内死亡 无超过1年1987年 年内死亡 无超过 年1997年5Fu Lv 手术 年生存率 2007年单用现代化疗 年生存 现代化疗 手术 年生存20 新辅助化疗 靶向药物 手术 年生存 影像学诊断 52 362 871 466 175 997 8 B超螺旋CT1 0 T MRI1 5 T MRIFDG PET术中超声 单个转移灶检出敏感性 检查方法 对肝转移诊断敏感性术中超声 FDG PET MRI CT 海绵状血管瘤弥漫型肝细胞癌巨块型肝癌 肝囊肿肝脓肿转移性肝癌 肝转移治疗进展外科手术治疗新辅助化疗局部化疗肝动脉灌注化疗 HAI 经导管肝动脉栓塞化疗 TACE 区域性肝脏灌注 IHP 物理治疗射频消融 RFA 冷冻治疗 放射治疗 无水乙醇注射 高能聚焦超声 HIFU 激光 微波 结直肠癌肝转移外科治疗历史 ictorvonBruns 1888 首例肝转移切除 肝右叶边缘 osterJG 1977 肝转移切除115例手术死亡17 3 5年生存率21 肝转移登记处 1988 859例肝转移切除 确立切除首选治疗5年生存率为33 5年无瘤生存为21 外科治疗的相关问题 外科切除的地位和技术认识地位手术切除是使患者获得治愈的最佳选择术前和术中影像学技术的提高肝脏解剖和肝血管的认识新的设备和技术的应用手术的死亡率已降低到3 以下 结直肠癌肝转移切除的效果 摘自KuvshinoffBandFongY SeminOncol2007 34 178 22 38 5年 10年 39 8 33 58 58 58 47 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Years Update AdamR etal AnnSurg 2004 PaulBrousseHospital 740例患者 Apr88 Dec03 可切除者 535例最初不可切除者 205例 90 92 67 46 49 30 31 18 p 0 0001 Survival 0 20 40 60 80 100 12 4 10 7 8 9 3 4 3 3 2 9 1 8 3 3 术后贫血消化道并发症肠麻痹术后出血术后感染伤口感染消化道出血其它 发生率 并发症 肝转移切除术后并发症 0 0 95 1988 1996 Adam 2 8 1001 1985 1998 Fong 2 0 187 1984 1996 Elias 1 8 114 1989 1992 Scheele 4 5 66 1984 1992 Jatgko 0 0 204 1981 1991 Gayowski 1 1 301 1978 1993 Bakalakos 4 4 1718 1960 1992 Scheele 7 0 58 1971 1982 Fortner 手术死亡率 例数 年份 作者 不能切除者新辅助化疗后手术摘自AdamR EJC2004 2 7 21 26 结直肠癌肝转移切除的死亡率 同时肺转移或肝门淋巴转移都可切除 无肝外转移 只要R 切除即可 切缘 cm cm预后差 但仍可争取切除 大小 5cm 双叶并非禁忌症 单叶 同时性转移同时切除或分期切除 异时性转移 原发灶属Dukes C预后较差 肝转移仍可手术切除 原发灶Dukes A或B 预后差 可以切除 转移灶 70岁亦可切除 年龄 岁 新观点 传统选择标准 肝转移外科切除观念转变 肝切除的方式 共识 只要切缘阴性 即可被认为是转移性癌的根治性切除 解剖性切除既没有必要也没有益处 解剖性肝切除 标准肝叶 肝段切除 不规则肝切除甚至多处楔形切除 21世纪外科 外科微创化21世纪外科主旋律内镜 腔镜 介入 导管 机器人辅助 远程手术 结直肠癌伴肝转移的微创手术方法探讨 浙江大学邵逸夫医院对同时性结直肠癌伴肝转移的病例 采用了腹腔镜辅助下切除 完全腹腔镜下切除及腹腔镜下切除 射频消融等尝试 中华医学杂志 2009年32期 切缘 1cm并非手术禁忌 Elias 2005 报告196例其中切缘 1cm5年生存27 8 Pawlik 2005 报告557例其中切缘 1cm与 1cm5年生存无显著差异切缘阳性 R1切除 5年生存17 1 只要切缘无癌细胞侵犯 其多少不影响预后不必苛求 1cm法则 肝外转移 Elias 2005 报告84例肝内外转移 肝 肺 卵巢 肝门淋巴结 同时切除5年生存率28 同期无肝外转移224例 术后5年生存34 肝门淋巴结转移 Jack 2003 报告肝门淋巴结转移的肝切除术后3年生存19 肝门无淋巴结转移的肝切除术后3年生存62 P 0 001肝十二指肠韧带淋巴结转移肝切除术后3年生存38 肝总动脉 腹腔动脉周围淋巴结转移术后3年生存0 P 0 001 同时性肝转移 同期切除还是延时切除 美国的结直肠癌肝转移治疗指南提出 若可以完整切除肝移灶且切缘大于1cm 切口适宜肝切除 肝切除量小于50 则建议行I期手术 2008年4月中华医学会外科分会胃肠学组和结直肠肛门学组 中国抗癌协会大肠癌专业委员会在杭州联合发起制定了中国第一个 结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南 草案 指南 建议 肝转移灶I期同步切除患者的年龄应 70岁 且应由有经验的肝脏外科医师谨慎选择 能在结直肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除 也是选择I期同步切除的依据之一 但在两切口内 如直肠和乙状结肠癌 I期同步切除并非不允许 只是应更为慎重 同期切除优于分期切除 230例结直肠癌肝转移患者 同期切除70例 分期切除160例 两组患者的肝转移病灶大小 中位直径分别为4cm与3 7cm 及数量 中位数均为3个 相似 肝脏切除及结肠切除手术方式相同 两组的并发症发生率和严重程度相似 同期切除组中 39例患者 56 发生了63例次并发症 分期切除组中 88例患者 55 发生了162例次并发症 P 0 24 同期切除组的术后住院天数较少 中位数分别为10天与18天 P 0 001 多因素分析显示 输血是并发症发生的显著预测因素 美国外科学会杂志 JAmCollSurg2009 208 842 提高手术切除率的方法 放宽适应症 提高手术切除率新辅助治疗 新辅助化疗 HAI 门静脉栓塞 PVE 射频消融 经验丰富的肝脏外科专家协作 3年 5年 Oxaliplatin 5Fu CF R0切除例 94 14 9 29 138 13 13 32 15 37 19 26 35 33 37 4年 注 Oxaliplatin 奥沙利铂 Cpt 11 伊立替康 开普拓 CF 醛氢叶酸摘自KuvshinoffB etal SeminOncol2007 34 177 185 新辅助化疗使原来不能切除的肝转移变为可切除的效果 Updatedfrom AdamR etal AnnSurg2004 240 644 658 72 28 切除 740例 86 14 化疗 1512例 74 PaulBrousseHospital 2047例患者 一项欧洲多中心临床试验 EPOC 研究 N 364 随机分组 FOLFOX4 手术 手术 FOLFOX4 6周期 3月 6周期 3月 结果 手术前后化疗组PFS9 2 复发风险27 HR 0 73 p 0 025 化疗前化疗后 化疗前化疗后 化疗前化疗前 化疗后化疗后 化疗前 后CEA变化 FOLFOXFOLFIRIFOLFOXIRI 靶向药物 C225avastin 不能切除能切除 爱必妥 化疗用于mCRC患者一线治疗的转移灶切除率 爱必妥一线与化疗合用有很高疗效 81 控制率98 病人易耐受 CELIM试验 西妥昔单抗联合FOLFOX FOLFIRI显著提高肝转移切除率 来自德国的CELIM研究旨在评价西妥昔单抗联合FOLFOX 56例 FOLFIRI 伊立替康 5 FU 亚叶酸钙 55例 一线治疗初始不可切除的结直肠癌肝转移的疗效 主要研究终点是转化性化疗后肝切除率 在化疗8个疗程 4个月 后行切除术 仍不能切除者每4个疗程评估一次可切除性 结果发现 治疗有效率为75 FOLFOX组85 FOLFIRI组66 KRAS野生型的有效率高达79 肝切除率为42 FOLFOX组40 FOLFIRI组43 R0切除率为35 FOLFOX组37 FOLFIRI组34 2009ASCOGI 胃肠肿瘤 警惕新辅助化疗负面效应 新辅助化疗肝损害化疗相关性脂肪性肝炎 CPT 11 肝窦阻塞综合征 Oxaliplatin 靶向药物治疗药物如贝伐单抗 Avastin 可能增加器官穿孔和出血的风险 也会延迟伤口愈合 所以肝切除前6 8周应停用此药 一旦转移灶可切除应尽快手术 不要错失 最佳治疗窗 一旦肿瘤进展 尽管还有可能进行根治性手术 但患者预后不良不要 过度治疗 患者完全缓解 对外科医师来说一个主要的问题是 影像学完全缓解的患者中仅有少数为病理完全缓解 需要让肿瘤内科医师与外科医师很好的协作 化疗后选择适当的手术时机 术前化疗时间研究 来自美国M D 安德森 Anderson 癌症中心的一项研究探讨了术前化疗对结直肠癌肝转移切除术治疗结局 病理缓解率和肝功能储备 的影响 219例患者在FOLFOX 奥沙利铂 5 FU静滴 亚叶酸钙 贝伐单抗化疗后接受肝转移瘤切除术 评价术前不同疗程的化疗 1 8程 157例 9程以上 62例 对治疗结局的影响 研究结论认为 化疗方案的组成是影响疗效的关键 在FOLFOX基础上联合贝伐单抗可显著提高化疗缓解率 而术前的长疗程化疗不但不能提高缓解率 而且由于化疗所致的肝毒性增加了术后肝功能不全的发生风险 因此 结直肠癌肝转移的术前化疗不宜超过4个月 2009ASCOGI 胃肠肿瘤 巩固手术治疗的效果和预防肝脏的复发术后单纯的HAI对降低复发和提高生存并没有优越性 而联合系统的全身静脉化疗对降低复发有益处Lorenz等比较了单纯手术组和术后5 FU FA的HAI组的效果单纯的FUDR肝动脉灌注和HAI联合全身静脉应用5 FU FA 美国MemorialSloanKettering癌症中心 结直肠癌肝转移围手术期用药提倡使用FOLFOX方案 结直肠癌肝转移切除术后的辅助化疗 门静脉栓塞和二期肝切除原理让切除肝脏萎缩而残留肝脏代偿性肥大 提高了手术的切除率和安全性 有效地缓解了残余肝不足30 的问题 门静脉栓塞和二期肝切除 Azoulay 2000 PVE后二期切除1年生存率81 3年生存率67 5年生存率40 Adam 2007 117例PVE后二期成功肝切除率78 Abulkhir 2008 对大范围肝切除前PVE以增加残余肝量作了Meta分析 入组1088例 手术死亡率为0 930例 85 接受了肝切除23例 2 5 发生一过性肝衰竭7例 0 8 发生急性肝衰竭而死亡 PVE是安全有效的 美国NCCN2007年结直肠癌治疗指南中 将术前RFA列入降期手段 射频消融 RFA 术前 术后 肝转移灶不能切除者 原发灶切除 全身化疗 选择适当的时机切除结