中药小复方精选的思路与及方法

中药小复方精选的思路与及方法 问题的提出11.对中药现代化的不同认识。 22.中药 一、二类新药研究的政策导向。 33.中药 一、二类新药疗效和毒性堪忧。 4.中药 一、二类新药开发与天然药开发。 中药 一、二类新药现行研究思路 （11）先获得并确认成分或组分； （22）依据有效成分或组分的中药的功能或药效学研究结果确定适应病种。 中药 一、二类新药研究的缺陷单体或组分体现中药多种功能的何种或该功能针对何病未明。 单体或组分治疗某病的疗效是否最优未明。 单体或组分对整个疾病的疗效如何尚未明确。 基本上脱离了中医药理论的指导。 中药复方研究存在的问题处方臃肿，药味过多、针对性不强，疗效不甚理想。 活性部分复杂，影响因素不确定，最佳制备工艺和剂型不便选择。 药味多，干扰因素多，质量标准的制定比较困难。 服药量过大，很不方便。 不同类别中药新药利弊比较项目 一、二类中药新药三类中药新药药物组成通常少而偏通常大而杂中药特色难以体现大体体现出来工艺水平技术含量较高技术含量较低成型技术水平较高水平较低，传统剂型较多质量标准可全面进行定性和定量的质量监控干扰因素多，不便于定量临床疗效或疗效突出，或疗效一般疗效平稳，作用不显著毒副作用通常较突出一般较轻服用药量小大中药新药开发研究的基本现状高效、速效、长效中药新品种匮乏。 正在开发的中药仍未克服有关问题。 中药品种的总体研发水平较低。 鉴此，提出中药小复方精选的思路与方法。 中药精选小复方的定义和特点中药精选小复方的定义药物数量由2255味中药、组分或单体组合而成。 单体或组分1155味中药。 理论支撑坚持中医理、法、方、药的有机结合。 坚持方药配伍的君、臣、佐、使法则。 接受中、西医药学理论的双重指导。 充分利用现代医学和药学研究最新成果。 疗效标准优于同类上市中药品种，接近或超过同类西药品种疗效。 安全标准安全可靠；无明显不良反应；若有一定毒性，应低于同类西药品种。 中药精选小复方的特点保持和发扬中医药治疗经验和特色。 处方组合实现了中、西医药学的有机结合。 处方由“小而偏”或“大而杂”到“少而精”。 制备工艺和剂型最优化，全面质量监控，提高研制的科技含量。 中药精选小复方的特点实现临床疗效最优化，确保服用安全性。 处方精选系统化、定量化、科学化，可进行流水作业。 投资小，研究周期短，风险小，见效快，收益大。 便于二次开发。 中药小复方精选的步骤与方法（一）适应病证的选择先定病种再选药组方，要解决三个关键技术问题11中医病种与西医病种的对应关系中、西医病种之间存在着“一对一”和“一对多”的关系。 中医的肺劳与西医的肺结核为“一对一”的关系；中医的泄泻与西医的急性肠炎、溃疡性结肠炎、慢性细菌性痢疾、阿米巴肠炎、Crohn病、肠易激综合征等为“一对多”的关系。 22西医病种的选择应明确适合中药治疗的西医疾病范围。 选定西医病种应明确如下问题 （11）所选病种西医无针对性治疗药物； （22）西药治疗疗效较差； （33）西药虽有疗效但毒副作用较大； （44）西药价格昂贵，中药价格低廉又确有疗效； （55）哪些疾病适合中药单独治疗？ （66）哪些疾病适合中、西药结合使用？ （77）哪些疾病目前尚不适合中药治疗？ （88）哪些疾病的特定分类、分期、分型、病情适合中药治疗？ （99）中药新药开发针对的是原发病症还是继发病症？33中药新药适应证的选择 （11）选择中药新药适应证如同确定西医病种一样重要。 （22）适应证应与西医病种的分类、分期、分型和病情轻重相照应（如胆囊炎气滞证、血瘀证、湿热证和脓毒证44证；中风的中脏腑与中经络）。 （33）疾病适应证不便选择时，则应通过流行病学调查,确认证的分布和构成比。 （44）适应证的选择允许在有理论和临床依据的前提下创新。 （二）处方君臣佐使法则的规范与取法11存在的问题 （11）方剂学定义法则较笼统，不便操作。 君臣属性和方论因人而异。 因而规范法则，增强其可操作性，发挥理论指导和助发现作用，是小复方精选的基本前提。 （22）通常，君臣佐使法则作为教条和摆设存在；药物君臣属性的确定和方解多半是“事后诸葛”。 难以开发出疗效卓著的地道中药新药来。 22君臣佐使法则的规范君药选定方法 （11）治疗某一病证的首选药物，应据国家药典、历代医家经验、当代名老中医或个人临床经验而定。 （22）所用剂量大致相同情况下，针对主症或主证数味中，以剂量大者为君。 但药性平淡必须大剂量方可取效者不在此列。 （33）所用剂量虽小，但作用强大，针对主症或主证者，可酌情定为君药。 （44）方中诸药等分为用者，应按第一条选定君药。 （55）君药数量不宜多，若属55味以内者，一般选用11-22味为宜。 臣药选定方法 （11）臣药是治疗主症或主证的常用药物。 （22）臣药的数量应君药的数量。 （33）臣药的剂量一般君药的剂量。 佐药选定方法 （11）治疗次要症状或兼证的药物。 （22）消除或减弱君、臣药物毒性或制约其峻烈之性的药物。 （33）与君、臣功效不同，却可配合其增强疗效的药物（如气虚补气，稍加行气药；血虚补血，稍加行气或活血药；虚损大量用补药，取理气醒脾药以佐之）。 （44）与君、臣药物有相反相成关系的药物（如甘草之佐甘遂）。 （55）与君药性味或功效相反，起相成作用的药物（如反佐药，于大队寒凉药中加少许温热药；又出血当止血，少加活血药，以达止血不留瘀之效）。 （66）剂量一般不超过君、臣药物；反佐药剂量宜轻。 未必33味的方剂必有佐药。 使药选定方法 （11）引诸药抵达病所的引经药和向导药。 （22）具有调和诸药作用的药物。 （33）未必44味的方剂必有使药。 （三）中药小复方的精选方法11中医药文献研究 （11）现代中医药文献； （22）古代中医药文献。 两种文献的检索和利用均重要，但有很大区别，检索时应区别对待。 现代中医药文献 （11）国家药典 （22）部颁标准中药成方制剂 （33）国家基本药 （44）现代出版的中医临床著作 （55）医案医话和中医药期刊 （66）现代医药期刊援引时，要事先确认文献的真实性、实用性、创新性、科学性和可信区间。 避免信息污染或误导。 古代中医药文献 （11）本草学（主流和分支本草学）重修政和经史证类备用本草附方本草纲目附方本草学和古方剂学中的“诸病通用药” （22）古代方剂学 （33）古代临床各科著作22中药小复方具体药物的精选原则和方法 （11）选用药典或地标药物。 特殊需要可选其他药物。 （22）选用切中病机(或对证)的药物。 （33）选用切中疾病特异症状或主要症状的药物。 （44）选用体现君、臣、佐、使和七情配伍关系的药物。 （55）依据中医学的传统认识选用药物。 治痰先治气，气行痰自消；病痰饮者，当以温药和之；利小便而实大便；附子无姜不热；血行风自灭；无风不作痒；瘀血则发寒热，行血则寒热自止。 有形之血不能速生，生于无形之气；虚者补其母，实者泻其子。 （66）入选药物所含确定性成分或组分应与所治疾病的病因或发病机制某一或某些环节相对应。 （77）优先选用有明确药效学证据的药物。 这些药物作用在相关西医疾病病因和发病机制的关键环节上。 （88）选用功能复合性药物。 这是实现小复方精选的基本要求。 亦臣亦佐，或亦佐亦使。 兼顾病机和特异症状或主症两个方面。 兼顾中医病机、西医病因与发病机制。 具有两种以上相关药理作用，等等。 （99）慎重选用未来可能列为保护动物的药物。 （10）明确药物的生用和制用。 （11）明确选用的是天然药物，还是人工制取药物。 （12）谨慎选用十八反和十九畏的配对组合。 （13）谨慎选用有毒药物。 有毒药物范围1988年国务院令23号规定的28种（附自拟有毒中药歌诀）二娘粉丹砒乌附，斑蟾南夏豆狼毒，金银钱遂藤雄雪，天仙双花莫轻服。 含马兜铃酸的药物（马兜铃、青木香、天仙藤、广防已、汉防已、寻骨风、朱砂莲、关木通、细辛等）临床和动物实验新发现的有毒药物。 先期全面按照上述原则和方法操作，可望筛选出针对确定病症的最佳药物群体或药物组合。 至此，完成了小复方精选的第一步，当然也是最为关键的一步。 33.中药小复方精选的制备工艺研究前期筛取的最佳药物群体和最佳药物组合，是初步的理论研究成果。 就此全面铺开研发工作，虽有成功概率，但离精选小复方定义要求相差甚远。 小复方精选的第二步是处方精选和最佳制备工艺考察，这是系统筛选的重头戏。 （11）文献考察对先期确认的小复方中药物进行成分和组分的分类考察，明确针对确定病症的活性成分或组分，为初步工艺的确定提供依据。 成分或组分不明者，可粗分为水溶性、脂溶性和挥发油等几类，确定几种基本的制备工艺，其中应包括传统制备工艺，通过比较选择最佳制备工艺。 处方药物的剂量，初步采用药典规定剂量和经验剂量。 （22）主要药效学评价对不同工艺制得的供试药品进行药效学评价，通过比较确立制备工艺的优势。 所选指标力求特异性；若为一组非特异性评价指标，则应有不同的效应评价方法。 评价指标预先选定，不是看情况再定。 对照药的选定在小复方精选阶段十分重要，若选用疗效卓著且有可比性的中、西药品作对照，借以确立小复方的疗效优势，可明显降低后续开发的风险。 44小复方最佳药物剂量配比关系的确定最佳制备工艺确定后，最佳剂量配比的确定同样至关重要。 这是实现小复方精选的关键环节。 最初所给的剂量为经验剂量（据中药学、国家药典和临床经验确定），该剂量设计的科学性和合理性有待证实。 以往复方中各药的剂量和剂量配比关系是一次性确定、贯彻到底的。 当前，不同剂量配比的比较研究引起重视。 通行的几种剂量配比设计方法 （11）经验设计方法随意设计几个剂量配比关系；或对方中几类药物在总量度上给出一个百分比。 存在问题随意性强，精确度差。 （22）正交试验设计方法增强了设计和研究的科学性，但确定的实验组数较多，工作量太大，难以推广应用。 （33）均匀试验设计方法解决了正交试验设计方法的不足，但该法用于工艺考察时，各因素属性不同，一成不变照搬到复方剂量配比设计是不科学的。 解决的具体问题至少包括均匀设计使用表各因素最高水平组的取舍问题。 各因素高低剂量、水平数数量、各水平疏密程度的设计原则和方法。 各剂量配比组剂量配比关系与量效关系混杂问题。 效应评价指标和效应评价方法的选择。 剂量配比最优化研究与拆方研究有机结合问题。 55中药小复方药物组成的优选拆方实验方法大致66种 （11）按药物功能分类拆分法（如补气组、活血组和全方组）。 （22）按药物五味与功能分类拆分法（如辛开组、苦降组、甘补组等）。 （33）单药拆分法（全方组、去方中某药组）。 （44）三三组合拆分法（四味药复方采用此法）。 （55）全面拆分法。 （66）其他拆分法（如血府逐瘀汤拆分为桃仁四物汤组、柴枳四物汤组）在小复方的情况下，为药物剂量配比的定量研究提供了有利条件。 复方剂量配比的试验设计方法各有利弊，应取长补短，合理使用。 做到科学、实用而又经济。 相信随着中药精选小复方研究的不断深入，计量方法的利用与规范只是一个时间问题。 如果实现了这一步，中药新药开发将会步入比较理性的发展阶段。 55中药精选小复方的初步临床试验 （11）意义经初步临床试验考察，会加强小复方科学性的论证力度。 （22）试验方法必须在法规允许的情况下进行。 汤剂的前瞻性临床试验，有一定参考价值。 先开发成医院制剂，再进行小样本、随机、对照的临床试验，由此得出的结论更具说服力。 至此，精选小复方研发工作即可全面展开。 结语（ （11）中药精选小复方的开发研究亟待全面启动。 （22）中药新药开发实现在中医药理论指导下的