遗传流行病学1.doc

遗传流行病学 遗传流行病学主要由如下三部分组成。一、 描述性研究 descriptive study二、 家族聚集性研究 studies of familial aggregation 三、 某遗传因素研究 studies of specific genetic factors病例报道一位70岁的卖车主由他50岁的妻子陪同去看医生。主要是健忘症，几年前患者出现很难记住近期发生的事情，常常迷路，即便是在自己家附近也常常迷路。最近他常常忘记名字，同一件事需要问很多遍。患者没有用药、不喝酒、也没有服用松弛性药物、也没有毒物暴露史、血压不高、也没有中风。患者的家族史不清楚，但他母亲和三个姐妹有先天的残疾和相似的记忆力下降病史。病人一般营养情况良好，体健。精神检查：患者不能说出年份，对新学习的三种东西的名称5分钟后遗忘。不能从100倒数每次减去7的数，神经学检查正常，核磁检查和其他检查排除了其他原因引起的认知功能障碍，诊断为Alzheimer病。临床研究的背景暂短的或长期的记忆力受损或其他感觉功能障碍的特征是认知功能障碍。有60多种临床表现与认知功能障碍有关。在许多民族中Alzheimer 病是最常见的认知功能障碍疾病。该病在1907年首先由 Alois Alzheirmer 报道死于该病病人大脑的形态学改变。该病的诊断是排除其他能引起认知功能障碍疾病，其中包括血管疾病所致。Alzheirmer 病的金标准诊断是大脑的组织学检查。临床诊断是根据一系列检查作出的，包括病史，物理、神经和心理检查，实验室和放射学检查。这种诊断方法的阳性预告值与尸体解剖相比，约为85%。尽管的症状和体症对不同病人的变化很大，但一旦开始发病，认知功能障碍会随时间而加重。认知功能障碍在60岁以下很少见，此后发病率随年龄增加而上升，病人学习新知识非常困难，随后几年，病人在注意力、精力集中、逻辑推理和情绪等方面下降非常明显。脑部影象学显示大脑沟回萎缩，显微切片显示神经细胞和突触丧失。乙酰胆碱能神经丧失，乙酰胆碱转移酶的活性下降，与Alzheirmer 病有关。Alzheirmer 病的病因及与生物化学和形态学异常有关联的原因仍不清楚。目前认为与遗传易感性、颅骨骨折及铝中毒有关，但并非所有的研究结果都呈一致性。最近遗传学和遗传流行病学研究发现了几种基因与该病有联系，包括载脂蛋白E 的编码基因。Alzheirmer 病的预后很差。从确定诊断到死亡的中位数存活期为5-6年。到目前没有特异的治疗办法，或者能使临床病变进逆转。临床上使用某些药物可以延缓认知功能障碍的加速发展，如乙酰胆碱转移酶的抑制剂。遗传流行病学的定义研究者应用流行病学的研究方法去研究疾病的遗传因素或环境因素与宿主遗传易感性之间的交互作用。随着基因学的发展，流行病学方法也得到很大发展。如前述，我们可以用遗传易感性确定高危险性的个体或人群，以便更有效的开展疾病的防治。它的研究设计、实施和结果分析解释原则与其他流行病学研究一致，不同的是该类研究涉及的危险因素包括遗传因素。他由三个部分组成，即：一、 描述性研究 descriptive study二、 家族聚集性研究 studies of familial aggregation 三、 某遗传因素研究 studies of specific genetic factors人群中发生疾病危险性与遗传因素有关的研究类型研究类型目的例子描述性研究研究非特异性因素，如年龄、性别、种族等男性血友病高发家庭聚集性研究研究复发的危险性、家族聚集性、近亲结婚的危险性等乳腺癌患者的女儿患该病的危险性某遗传因素研究研究与某遗传因素有关疾病的危险性，如酶或DNA序列等。研究人白细胞抗原（HLAS）携带者有发生胰岛素依赖型糖尿病的危险性。复杂的遗传学分析研究分析家系内危险性的模式与Alzheirmer 病患者有共同基因的亲属中发生该病的危险性一、 描述性研究 descriptive study 为了探讨环境因素和遗传因素对疾病发生的作用，采用描述性的研究方法，描述疾病在人群、时间和空间的分布，能为环境和遗传的危险因素研究提供线索。 人群特征，某病在一个种族或民族中高发，可能表明共同的生活方式、环境或遗传因素参与。如果某病男性高发，可能表明性激素、共同的生活方式、与X染色体有关的遗传因素参与，如血友病（VIII凝血因子缺乏）与女性的隐性遗传基因有关。 疾病的空间分布也能提供病因线索，如美国黑色素细胞瘤发病率从北方向南方呈增加趋势，如紫外线照射强度从北方向南方逐渐增加呈平行关系，为进行紫外线照射诱发动物皮肤肿瘤的实验研究提供依据。 疾病的时间分布同样可为疾病与发生有关的环境因素和遗传因素研究提供线索。如日本居民前列腺癌的发病率非常低，但移居美国的日本后裔几代后，前列腺癌的发病率上升非常快，说明移民生活方式的改变（环境因素）是该病发生的主要因素，如果该病是遗传性疾病，不可能看到日本移民后裔前列腺癌发病率上升。反之如果日本移民后裔几代后，该病的发病率虽然上升，但比美国当地居民仍低，可能该病除了环境因素外，种族遗传因素的差异也不应忽视。 同时应该指出，一个重要的遗传因素并不能排除环境因素的作用，反之怡然。如苯丙酸尿症是一种常染色体隐性遗传性疾病，由于两个隐性基因改变了苯丙酸的代谢，结果是精神发育迟缓，但如果早给予含苯丙酸低的饮食，可以阻止精神发育迟缓。二、 家族聚集性研究 studies of familial aggregation 队列研究（ cohort study）例1 Huff & colleagues 对Alzheimer（Alz） 病的调查设计A. 有该病者的父母、子女暴露组（队列）B. 没有该病者的父母、子女对照组A组在一生中有50%的机率患Alz 病的危险性B组在一生中有10%的机率患Alz 病的危险性 A/B = 5 ， OR为5.0 与显性染色体遗传规律相符合，但其环境因素也可以对此结果进行解释。 Alzheimer 病人 患Alz病 的亲戚 合格的 没患Alz病观察对象 没有该病者 患Alz病 的亲戚 没患Alz病例2. 研究Alzheimer 病的家族性 Payami :设计i. 病人的亲戚ii. 健康老人的亲戚 （神经检查、核共振、除外意识丧失（dementia）病史）iii. 从人群中随机确定对照的亲戚调查各组亲戚中患Alzheimer的人或dementia的人数，计算预期生存到90岁时患Alzheimer 病人的危险性对病人的亲戚组为0.44，对健康老人的亲戚组为0.06，对从人群中随机确定对照的亲戚组为0.20。研究结果表明了Alzheimer 病存在家族性。健康老人的亲戚组患Alzheimer 病的危险性低，表明该家族可能存在有某种保护性基因。病例对照研究（ case-control study） 也可采用病例对照研究方法研究Alzheimer疾病的家族聚集性。 病例组的亲戚回忆患Alzheimer病者数 对照组的亲戚回忆患Alzheimer病者数 两组比较统计指标为odds ratio （比数比例，OR），结果可以支持Alzheimer疾病的家族聚集性。但 要限制 病例组和对照组的家庭成员构成一致，要对家庭成员数进行一定的限制，不要因他们各自的家族人数差异引起的差异。前瞻性和病例对照都可以进行疾病家族性研究，同时也可以可用于环境因素的研究。如评价乳腺癌患者的亲属易患乳腺癌，除了遗传因素外，可能还于饮食、生育史、雌激素暴露等外因有关。双胞胎研究( Twin studies） 通过纯合子双胞胎（monozygotic twins）有基因的一致性与杂合子双胞胎(dizygotic twins)基因不一致性的比较，分析有关的危险性是与遗传因素有关，还是与环境因素有关。 纯合子双胞胎有一致的基因型，杂合子双胞胎基因不一致。纯合子双胞胎患病的一致性比杂合子双胞胎多。如双胞胎研究证明Alzheimer 病的遗传性，设计如下： 20个Alzheimer 病者有双胞胎，观察双胞胎中Alzheimer 病的发病人数。 二个都患病 n=3 纯合子双胞胎 一个患病 n=2 N=12 没有患病 n=7 二个都患病 n=1 杂合子双胞胎 一个患病 n=3 N=8 没有患病 n=4 养育性(reared )研究 另一研究养育性(reared )研究用于区别遗传或环境因素 研究设计： 双胞胎一起养育和双胞胎分开养育，如果观察到双胞胎一起养育的患病一致性大于双胞胎分开养育的患病一致性，则表明该病不是遗传因素的作用，而主要是环境因素的作用。 近亲结婚研究（Inbreeding study）可用于研究染色体隐性遗传性疾病（来自一个祖先的相同基因的复制）。三、 某遗传因素研究（epidemiologic studies of specific genetic factors） 某遗传因素的流行病学研究设计由描述性研究和家族聚集性研究后，需要进一步研究与疾病有关联的遗传性因素如：酶、受体、蛋白等。 研究设计方法分直接的和间接的，目的是探讨基因连锁 （genetic linkage）、 基因重组或交叉、有可能破坏或减失基因平衡，如基因突变等的作用。 直接的研究设计方法： 如DNA序列的改变、酶活性的改变。观察改变组发生疾病的危险性，类似前瞻性研究。也可以从观察无病者开始，随访观察疾病的发生，进行与遗传有关因素的频率比较。也可用case - control study设计。研究中应注意控制引入偏倚，病例组观察因素频率增加也可能包含偏倚成分，如观察某基因突变与白血病是否有关联的研究， 如果突变基因测定用的是病人化疗后的血样，这种突变率升高可能不是与疾病本身有关联，而是与化疗药物的致突变有关联。注意对结果的解释时，应考虑可能的选择偏性、混杂因素、误分类（如种族、民族）。如研究型糖尿病与人白细胞抗原（HLA）的关系， 发现 HLA DK3基因与型糖尿病有关联，但也可能不是HLA DK3基因改变，而是附近基因的改变，从而并发引起糖尿病。因为在一个基因位点，非致病基因位点改变，可以引起这种现象。如果基因连锁不平衡存在，疾病危险性与基因标志之间的关联反映了基因标志与基因位点锁链不平衡，不是标志基因本身与疾病之间有因果联系。同样要考虑环境因素的作用。 间接的方法： 间接法与直接法不同，用于研究的遗传因素本身可能不是引起疾病。这种方法取决于疾病易感基因与遗传标志物之间的遗传连锁，表明在标志基因附近的基因影响疾病的危险性。 连锁分析 linkage analysisa：遗传基因标志物与疾病关联度大小b：确携带易感基因的染色体位置c：疾病易感基因在染色体上的位点间接方法 指示病例后代中发生的危险性，对一特异的基因位点，病人后代分为有这种基因的频率为0，1，或2。如果后代有2个位点的基因与病人的相同，则患病危险性最高；后代有一个位点的基因与病人相同，则患病危险性居中，后代没有与病人相同的基因位点，则患病危险性最低。（也称该研究为sil-pair analysis ）。 比较复杂的遗传连锁分析（genetic linkage analysis） 家族成员中遗传因素标的志基因并不限于病人的后代（子女）中。如果一些有相同遗传标志基因（genetic marker）的人，他们可能会得这种疾病，这种疾病的易感基因可能会存在于该基因标志物所在的同一染色体的附近。复杂的遗传连锁分析就是建立在这种理论基础上，即如果测定的标志基因位于疾病的易感基因附近，这种标志物基因和疾病的易感基因会一起进行遗传传递，即复合分离（cosegregation）. 疾病的发生现象和遗传基因标志的存在二者是一致的。例3.研究载脂蛋白 Apo E基因 与Alzheimer 病的关联采用 case - control study Alzheimer 病人的血样 对照者的血样 测三种Apo E的异构体基因（E2 E3 E4），结果病例组E4 基因为35%，对照有E4 为13%，表明Apo E与Alzheimer 病有关联。但机理不明，有人报告可能是Apo E 结合- 糊精结合，本身变为一种神经毒性物质。例4. 连锁分析 （linkage analysis ）14个家族，每家在二代人中至少有3个成员患Alzheimer 病。研究者发现，在14染色体的基因位点上用几个标志基因进行研究，发病比较早的某些家族内，家族成员有与Alzheimer 病人相同的标志基因。表明14染色体上有Alzheimer的易感基因， 这与Apo E基因不同，因为Apo E基因位于第19对染色体上。复杂的遗传学分析研究遗传性，同样可以应用群体遗传学的方法。常用的是分离分析（segregation analysis） 这是一种复杂的统计技术，是研究疾病在家系中发生的规律。 分析的