晚期乳腺癌一线治疗策略优化和探讨

复发转移性乳腺癌一线治疗策略优化和探讨 目录 晚期乳腺癌很难治愈 延长生存是主要治疗目标 4 6 的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1接受辅助治疗的早期患者中30 40 会发展为晚期乳腺癌2根据预后因素 最多30 的淋巴结阴性和70 的淋巴结阳性患者会复发1晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2 3年 只有约5 10 的患者可生存超过5年2 1 CardosoF etal AnnOncol2011 22 S6 vi25 vi30 2 HuoberJandThurlimannB BreastCare2009 4 367 372 晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的 中华医学杂志2011 91 2 73 75 对患者的生活质量有严重的不利影响造成过早死亡对家庭 社区和整个社会产生巨大的负面 并且被低估的经济影响 晚期乳腺癌 ER和 或PR阳性 ER和或PR阴性 HER2阳性化疗 靶向治疗 HER2阴性化疗 靶向 疾病发展缓慢 无内脏转移或无症状的内脏转移 伴有症状的内脏转移 对内分泌治疗无效 内分泌治疗 化疗 1 中华医学杂志2011 91 2 73 75 2 NCCN乳腺癌指南 Ver32013 疾病进展或内分泌失败后 晚期乳腺癌的治疗策略 化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段 化疗 晚期乳腺癌患者 上世纪治疗药物的发展 70 90年代复发转移性乳腺癌5年OS逐渐提高 随着治疗水平的进步晚期乳腺癌的生存率已经获得提高 SharonH etal Cancer2004 100 44 52 研究数据来源于美国排名第一的癌症专科医院德州大学M D 安德森肿瘤中心研究目的是探讨1974 2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高 n 834 晚期乳腺癌一线化疗方案需关注的因素 蒽环类药物的累积剂量 心脏损害状况 紫杉类药物的使用状况 长期毒副反应 疗效如何 患者依从性长期使用 长期毒副反应 2002 2009年蒽环类在晚期乳腺癌一线选择中明显下降 从41 到21 紫杉类保持在50 新型化疗药物中 卡培他滨在晚期乳腺癌中一线治疗比例明显提高 从3 到20 长春瑞滨比例下降 从15 到10 吉西他滨一直保持在2 5 的低水平 S Verma etal ESMO2010Abst282 AnnalsofOncology2010 21 Suppl8 viii98 5EU 西班牙 意大利 德国 英国 法国 蒽环类 紫杉类 蒽环类 紫杉类 卡培他滨 晚期乳腺癌 5EU 西班牙 意大利 德国 英国 法国 早期乳腺癌 蒽环紫杉类在 新 辅助治疗中广泛应用使希罗达 在晚期乳腺癌一线治疗中比例大幅提高 心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤 蒽环类心脏毒性是其应用受限的主要原因 1 第三届NCCN亚洲学术会议 乳腺癌专题访问 肿瘤时讯2010 7 7 4 2 临床肿瘤学杂志2013 18 10 925 934 业内专家对蒽环类药物心脏毒性的担忧 2013年开始 NCCN指南不再推荐蒽环类 紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌 晚期乳腺癌化疗方案推荐 XT方案 Docetaxel capecitabin 仍是指南推荐优选方案 NCCN乳腺癌指南 Ver12012 Ver32013 Ver12014 XT方案 XT方案 蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势 一项多中心 随机对照 期研究 晚期乳腺癌一线化疗n 705 EP组 n 353 表柔比星75mg m2紫杉醇200mg m2q3w EC组 n 352 表柔比星75mg m2环磷酰胺600mg m2q3w 治疗直至出现中 重度心脏毒性主要终点 PFS次要终点 OS ORR 毒性 RuthE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 随机 注 可以纳入既往蒽环治疗史患者 但累积剂量限制在多柔比星 300mg m2或表柔比星 400mg m2 EP组vs EC组 PFS及OS无显著差异 RuthE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 PFS OS 该研究对同类研究进行了荟萃分析蒽环 紫杉方案未显示出生存优势 RuthE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 OS PFS 蒽环 紫杉方案显著增加3 4级不良事件发生率 RuthE etal JClinOncol2005 23 8322 8330 p 0 02 p 0 09 p 0 60 p 0 02 p 0 0006 p 0 0001 3 4级不良事件发生率 蒽环 紫杉方案在晚期乳腺癌的思考 蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题 在晚期乳腺癌中的越来越少蒽环 紫杉方案在同类研究中未显示生存优势 同时显著增加3 4级不良事件发生率2013年NCCN指南已经明确提出 不在推荐蒽环 紫杉传统方案 2010年 希腊肿瘤研究组 2013年 德国妇科肿瘤学会 2项紫杉类一线联合卡培他滨对比紫杉类联合蒽环类的研究 AC 环磷酰胺 表阿霉素 晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨vs 联合表柔比星 希腊肿瘤研究组 HellenicOncologyResearchGroup XTvs ET n 272 前瞻性 多中心 随机对照 期临床研究1 未进展或无严重毒性患者治疗6周期 缓解患者可继续治疗主要终点 TTP 次要终点 OS RR 反应时间 安全性 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 患者基线基本特征70 左右患者有蒽环类治疗史 XTvs ET TTP及OS均无显著差异 TTP 至肿瘤进展时间 OS 总生存期 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 p 0 735 ET n 136 XT n 136 p 0 744 ET n 136 XT n 136 生存概率 生存概率 ET10 6 XT11 TTP 月 OS 月 ET37 6 XT35 7 XT方案血液学不良事件发生率更低 不良事件发生率 统计的为3 4级不良事件 其余为2 3级 p 0 001 血液学不良事件 非血液学不良事件 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 p 0 069 p 0 409 p 0 176 不良事件发生率 p 0 024 NS NS NS NS NS NS NS XT方案心脏不良事件发生率更低 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 晚期乳腺癌一线化疗紫杉醇联合卡培他滨vs 联合表柔比星 XPvs EP n 340 前瞻性 多中心 随机对照 期临床研究2 治疗6周期主要终点 PFS 次要终点 OS 缓解率 安全性 生活质量 L ckH etal BreastCancerResTreat2013 139 779 787 德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组 AGOBreastCancerStudyGroup 患者基线基本特征20 左右患者有蒽环类治疗史 XPvs EP PFS及OS无显著差异 PFS OS L ckH etal BreastCancerResTreat2013 139 779 787 XP n 168 EP n 165 生存概率 生存概率 9 2 10 4 PFS 月 OS 月 26 1 22 XPvs EPHR 1 01295 CI 0 785 1 304 XP n 168 EP n 165 XPvs EPHR 1 02795 CI0 740 1 424 非劣效性上限 1 205 XP方案血液学不良事件发生率更低 1 4级不良事件发生率 p 0 001 p 0 011 p 0 009 p 0 014 L ckH etal BreastCancerResTreat2013 139 779 787 1 4级不良事件发生率 p 0 001 p 0 001 p 0 001 p 0 011 NS NS 血液学不良事件 非血液学不良事件 XP方案未报道发生心脏不良事件 L ckH etal 2006ASCOAnnualMeeting JournalofClinicalOncology2006 24 18S 517 紫杉类 卡培他滨较其他紫杉类为基础方案ORR更高 紫杉醇 吉西他滨 多西他赛 吉西他滨 单药多西他赛 多西他赛 卡培他滨 单药紫杉醇 ORR 紫杉醇 卡培他滨 1 JonesSE etal JClinOncol2005 23 5542 51 2 AlbainKS etal JClinOncol2008 28 24 3950 7 3 O ShaughnessyJ etal JClinOncol2002 20 2812 2823 4 DorteL etal JClinOncol2011 29 4748 4754 5 L ckH etal BreastCancerResTreat2013 139 779 787 6 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 7 A D Seidman etal AnnalsofOncology2011 22 1094 1101 卡培他滨 紫杉类方案的思考 在晚期乳腺癌一线化疗中 紫杉类 卡培他滨疗效确切 PFS和OS与蒽环 紫杉方案相当 较其他紫杉类为基础方案ORR更高血液学不良事件发生率更低 心脏不良事件更少 1 D Mavroudis etal AnnalsofOncology2010 21 48 54 2 L ckH etal BreastCancerResTreat2013 139 779 787 卡培他滨 紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案 MarwanGhosn etal AnticancerRes 2006 26 2451 2456 晚期乳腺癌一线治疗XN方案临床获益率达90 发生率 中位时间 月 CR 完全缓解PR 部分缓解SD 疾病稳定临床获益 CR PR SD 6月 卡培他滨 长春瑞滨方案的思考 晚期乳腺癌一线化疗中 卡培他滨 长春瑞滨方案 疗效确切 临床获益率高达90 安全性好 卡培他滨 长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化疗的优选方案 小结1 晚期乳腺癌一线优选化疗方案 蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题 在晚期乳腺癌中的越来越少蒽环 紫杉联合方案在同类研究中未显示生存优势 同时显著增加3 4级不良事件发生率 2013年NCCN指南已经不再推荐蒽环 紫杉联合方案卡培他滨 紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案卡培他滨 长春瑞滨方案可作为紫杉治疗史晚期一线化疗的优选方案 单克隆抗体的诞生宣告乳腺癌治疗跨入靶向治疗时代 抗HER2治疗 HER2是乳腺癌靶向治疗的重要靶点 25 一30 乳腺癌患者HER2基因过度表达1HER2受体属于人类表皮生长因子受体家族 是一个跨膜受体酪氨酸激酶 可激活胞内信号通路的下游分子 参与肿瘤发生 肿瘤细胞增殖和抗凋亡 1 WongNS et al Lancet 2009 374 9701 1567 2 MoasserMM Oncogene 2007 26 46 6577 6592 1 基因拷贝数 2 mRNA转录 3 细胞表面受体蛋白表达 4 细胞外受体功能域释放 HER2基因过度表达 1 2 3 4 HER2阳性晚期乳腺癌紫杉类 曲妥珠单抗抗HER2治疗显著延长TTP H0648g1Slamon2001紫杉醇 曲妥珠单抗 M770012Marty2005多西他赛 曲妥珠单抗 能否进一步改善 Slamonetal NEnglJMed 2001 344 783 792 MichelMarty etal JClinOncol2005 23 4265 4274 H0648g1Slamon2001紫杉醇 曲妥珠单抗 M770012Marty2005多西他赛 曲妥珠单抗 TTP 月 7 4 4 6 11 7 6 1 CHAT研究探讨HT方案加用卡培他滨一线治疗HER 2阳性晚期乳腺癌疗效安全性 国际多中心 开放 随机对照 期临床研究 主要终点 ORR次要终点 PFS TTP OS 安全性 AndrewMW etal JClinOncol2010 28 976 983 HTXvs HTPFS及TTP获益显著 AndrewMW etal JClinOncol2010 28 976 983 HTX方案 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 vs HT方案 曲妥珠单抗 多西他赛 PFS 17 9个月vs 12 8个月 p 0 0449 TTP 18 6个月vs 13 6个月 p 0 0328 时间 月 时间 月 HTX组与HT组相比显示出改善OS趋势 截止研究分析 两组OS均未达到 仍有61 3 患者存活 随访2年数据表明HTX组生存概率高于HT组 显示出改善OS的趋势 AndrewMW etal JClinOncol2010 28 976 983 HTXvs HTORR相似但CR更高 且较少患者出现疾病进展 AndrewMW etal JClinOncol2010 28 976 983 CR 完全缓解PR 部分缓解SD 疾病稳定PD 疾病进展ORR CR PR P 0 717 HER 2阳性晚期乳腺癌一线治疗HTX方案在疗效更佳的基础上安全性良好 HTX组与HT组相比 血液学不良事件发生率未见增加 AndrewMW etal JClinOncol2010 28 976 983 HTXvs HT 心脏安全性相似 没有患者因心脏不良事件死亡 AndrewMW etal JClinOncol2010 28 976 983 CHAT研究小结 HTX方案较HT方案显著改善患者PFS及TTP OS有改善趋势 HTX方案安全性良好 血液学不良事件发生率低于HT方案 且未增加心脏不良事件发生率 HTX方案一线方案ORR较高 曲妥珠单抗 卡培他滨 曲妥珠单抗 长春瑞滨 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 曲妥珠单抗 紫杉醇 曲妥珠单抗 多西他赛 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 客观缓解率 Slamonetal NEnglJMed 2001 344 783 792 MichelM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 NicholasR etal JClinOncol2006 24 2786 2792 PAPALDOP etal AnnOncol 2006 17 4 630 636 SCHALLERG etal JClinOncol 2007 25 22 3246 3250 AndrewMW etal JClinOncol2010 28 976 983 HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗 vs 紫杉醇单药17 vs 多西他赛单药34 vs 长春瑞滨单药27 3 vs HT72 7 数项大型靶向治疗研究均选择卡培他滨作为基础化疗方案 L 拉帕替尼 H 曲妥珠单抗 X 卡培他滨 HTX显著延缓患者疾病进展 H0648g1Slamon2001紫杉醇 曲妥珠单抗 M770012Marty2005多西他赛 曲妥珠单抗 CHAT研究HT X方案明显改善TTP Slamonetal NEnglJMed 2001 344 783 792 MichelMarty etal JClinOncol2005 23 4265 4274 AndrewMW etal JClinOncol2010 28 976 983 TTP 月 7 4 4 6 11 7 6 1 18 6 13 6 VEGF抑制剂 HER2阴性患者的靶向治疗 目前尚无标准治疗 VEGF抑制剂贝伐单抗尚在不断探索中 血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者1 2 是唯一的表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子3 4贝伐单抗直接抑制VEGF可阻断血管生成级联反应1 4贝伐单抗2008年被FDA批准用于HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗 1 FerraraN EndocrRev2004 25 581 611 2 HicklinDJ EllisLM JClinOncol2005 23 1011 1027 3 FolkmanJ In DeVitaVT HellmanSMD RosenbergSA editors Cancer principlesandpracticeofoncology 7thed Philadelphia LippincottWilliams57 963 969 三项关键研究的荟萃分析 贝伐单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌可改善PFS 一项荟萃分析 对3项 E2100 AVADO和RIBBON 1 贝伐单抗一线治疗HER2阴性早期乳腺癌的关键性随机对照 期临床研究进行荟萃分析 MetaAnalysis 加用贝伐单抗PFS获益显著 但未转化成OS获益 RossariJR etal JOncol2012 2012 417673 汇集分析结果与荟萃分析相同 一项研究对这3项贝伐单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌患者的随机对照 期临床研究 E2100 AVADO和RIBBON 1 的数据进行汇集分析 PooledAnalysis 共纳入2447例患者 其中1439例接受了贝伐单抗治疗 对照组1008例未接受贝伐单抗治疗 汇集分析结果证实贝伐单抗治疗显著改善PFS OS无显著获益 PFS 生存概率 月 月 HR 0 64 95 CI0 57 0 71 HR 0 98 95 CI0 87 1 09 mPFS6 7m9 2m mOS26 4m26 7m MilesDW etal AnnOncol 2013 24 11 2773 2780 卡培他滨是贝伐单抗关键性研究RIBBON1选择的基础化疗方案 Bev 贝伐单抗 P 紫杉醇 T 多西他赛 Pla 安慰剂 HER2阴性乳腺癌 有待进一步探讨 HER2阴性乳腺癌的靶向治疗目前尚无标准治疗方案贝伐单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌可改善PFS 但尚未转化为OS 仍需进一步探索 卡培他滨是贝伐单抗关键性研究RIBBON1选择的基础化疗方案 卡培他滨为基础的化疗方案已成为越来越多靶向治疗研究的选择 小结2 卡培他滨是靶向治疗优选的基础化疗药物 HER2阳性晚期乳腺癌 HTX方案疗效优于HT方案多项HER2靶向药物研究选择X作为基础化疗药物HER2阴性晚期乳腺癌 贝伐单抗关键性研究RIBBON1选择卡培他滨作为基础化疗药物X based化疗仍为HER2阴性乳腺癌主要治疗方式 是否需要联合贝伐单抗有待进一步研究越来越多的靶向治疗研究选择了以卡培他滨为基础的化疗方案 靶向治疗时代化疗药物的发展并未停下脚步 靶向治疗 化疗 1998年 艾日布林美国上市 2010年 艾日布林新加坡 欧州 日本上市首次获NCCN指南推荐 2011年 靶向治疗时代的开始 2013年 艾日布林中国发临床批件 新型化疗药艾日布林是否能证实优于经典药物 III期研究对比了艾日布林与卡培他滨在蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效 研究主要终点 总生存期 OS 及无进展生存期 PFS 研究次要终点 生活质量 总缓解率 ORR 缓解持续时间 1 2 3年生存率 肿瘤相关症状评估 安全性参数 不同人群对比 仅艾日布林组 研究分层因素 地理位置 HER2状态 艾日布林 n 554 1 4mg m2for2 5min IV d1 8 q21d 卡培他滨 n 548 1 250mg m2BID 口服 d1 14 q21d 相当于1 23mg m2艾日布林 KaufmanPA etal ProcSABCS2012 AbstractS6 6 OS及PFS均无显著差异 ITT HR 1 07995 CI 0 932 1 250p 0 305 生存概率 时间 月 OS PFS 血液学不良事件 安全集 卡培他滨血液学毒性更低 艾日布林 n 544 卡培他滨 n 546 小结3 艾日布林未能证实OS或PFS优于卡培他滨 研究未能证实艾日布林的OS或PFS显著优于卡培他滨艾日布林血液学不良事件远高于希罗达 希罗达仍然是晚期乳腺癌化疗的经典药物 除了药物的开发学者们对晚期乳腺癌治疗模式也进行了探索 靶向治疗 化疗 2006年 2008年 2012年 慢性病 维持治疗 全程管理 2008年 晚期乳腺癌 维持化疗 理念正式提出 标准初始化疗 6 8疗程 一般指一线化疗 未进展 CR PR SD 患者继续化疗 从而延长TTP达到缓解症状 提高生活质量 延长生存时间的目的 S nchez Mu oz etal ExpertRevAnticancerTher 2008 8 12 1907 1912 中华医学杂志2011 91 2 73 75 诊断 CRPRSD 维持化疗延缓进展 标准初始化疗 一线 2 3线化疗 PD患者 PD 注 一线化疗进展后改用其它药物治疗 不叫维持化疗 而叫二线化疗 2011年晚期乳腺癌化疗基本原则指出晚期乳腺癌可进行单药维持化疗 联合化疗有效的患者 如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者 可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗 以尽量延长疾病控制时间 中华医学杂志2011 91 2 73 75 复发转移乳腺癌化学治疗基本原则 晚期乳腺癌的全程管理 一线联合 维持单药 WHO 癌症属于慢性病2SABCS会议明确指出 晚期乳腺癌应作为慢性病管理3 全程管理理念下的晚期乳腺癌一线化疗模式 一线联合 维持单药晚期乳