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文档简介
第二十四章 抗心绞痛药心绞痛:冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种症状。原因:急剧,暂时缺血,缺氧代谢物升高,乳酸,组胺等。疼痛部位:胸骨前,左前胸区,阵发性,绞痛,闷痛。类型:1 稳定型 多在体力活动时发病(如劳累、情绪激动等)。2 不稳定型 包括初发型、恶化型及自发性心绞痛。可恶化导致心肌梗死,也可恢复为稳定型,常与血栓形成有关。 3变异形 常在夜间或休息时发作,常由冠脉痉挛引起。缺血、缺氧原因:血、氧供需不平衡心脏血氧供应(冠脉循环)的特点D 右左冠状动脉直角分支交通网冠状微动脉 心外膜血管不受心肌收缩的压迫 心内膜血管易受心肌收缩的压迫,故易发生缺氧心内膜下血管网心内膜冠脉心外膜小动脉心内膜下血管网心内膜冠脉心外膜小动脉冠脉循环示意图 左右冠状动脉直角分支交通网冠状微动脉冠状阻力血管,小冠状动脉,微动脉均影响心脏血氧的供应。D 冠状动脉血流量与心动周期的关系心收缩期: 左心室收缩的早期心肌收缩压力强大 冠状动脉血流量降低 左室射血开始主动脉压力升高冠状动脉血流量升高, 耗氧增加。心舒张期: 主动脉压力下降,心肌松弛,阻力降低 舒张期短,冠脉流量增加小。 舒张期长,冠脉流量增加多。心内膜供血心外膜供血收缩期舒张期 心率快收缩期相对短,舒张期相对短 心率慢收缩期舒张期相对长D 心肌耗氧特点: 氧需求810ml/100g心肌/分1) 心肌的基本代谢(膜转运,合成蛋白质)稳定2) 心室壁肌张力(心室容积和室内膜压力成正比)张力高,耗氧多3) 每分钟射血时间(每搏射血时间与心率的乘积)射血时张力最高,射血时间长耗氧多4) 收缩性:越强耗氧越多5) 心率:越快耗氧越多6) 心肌要不断收缩跳动。不能有氧债,主要靠有氧代谢提供能 量,易缺氧。D 心肌缺血病生特点a血流动力学的变化 正常时冠状动脉系统的小动脉阻力对冠状动脉流量起着重要作用。 动脉粥样硬化后,较大的心外膜血管则对冠状动脉流量起重要作用。因为粥样硬化后,狭窄处以下的动脉因缺氧而扩张b代谢紊乱 能源:正常时,游离脂肪酸,葡萄糖,乳 酸,丙酮酸等 缺血时:有氧代谢发生障碍 乳酸,丙酮酸不能被氧化 游离脂肪酸消耗增加 体内儿茶酚胺释放增加,耗氧增加40% 游离脂肪酸增加,促进甘油三酯 水解,游离脂肪酸来源增加 会加重心肌缺血,扩大梗塞范围,收缩力降低,诱发加重心律失常。c细胞膜,儿茶酚胺,Ca+的变化 缺氧血胞膜结构,功能紊乱Ca+进入胞内增多ATP生成下降细胞死亡 儿茶酚胺大量释放及排出加重缺血,氧 心肌梗塞与血栓的关系 心梗常伴有血栓 溶栓药治疗心梗常常有效 早期使用溶栓药,已逐渐为大家接受一 硝酸酯类及亚硝酸酯类 本类药物:亚硝酸异戊酯 硝酸甘油 硝酸戊四醇酯 硝酸异山梨醇酯 亚硝酸异戊酯:起效最快,约0.5-1.0分钟,但现在少用。 沸点低(10)易挥发小玻璃管用前压碎吸入 副作用强烈强烈头疼药物起效时间(分)维持时间亚硝酸异戊酯1310硝酸甘油151030硝酸戊四醇酯6036小时硝酸异山梨醇酯6036小时硝酸甘油nitroglycerin 较常用:片剂,方便,舌下给药药理作用:(一) 基本作用是松弛各种平滑肌:支气管,胃肠道,胆道,输尿管,血管等D 其中松弛血管的作用最显著其特点:a直接舒张平滑肌:在体,离体均有效b对抗去甲肾上腺素,血管紧张素收缩血管作用c直接或通过神经刺激,血管仍可收缩D 松弛血管作用在不同的部位,其作用有差异a能舒张全身动脉,但对冠状动脉较显著,对毛细血管前括约肌舒张作用较弱 结果:外周阻力下降,后负荷下降,冠状动脉供血升高b能舒张全身静脉,但舒张毛细血管后静脉(容量血管)较显著,并远比舒张小动脉作用强。 结果:血液蓄积于大静脉,下肢血管,回心血量降低,前负荷降低,心室充盈度与室壁张力降低(二) 对心脏的作用 治疗量(-)心收缩力 大剂量,会加强 心 率 治疗量,略加快 大剂量,明显加快降压反射性引起 前负荷降低(回心血量降低心肌耗O2量 后负荷降低(动脉扩张,外周阻力 心室舒张末期压降低,肌张力降低松弛血管平滑肌的机制:硝酸酯类平滑肌,血管内皮细胞产生一氧化氮(NO)激活平滑肌细胞内鸟苷酸化酶cGMP升高蛋白激酶活化降低胞浆中Ca2+浓度肌球蛋白去磷酸化平滑肌松弛。 抗心绞痛作用机制:抗心绞痛药硝酸甘油 100多年(1867)前发现。 疗效 迅速,快到一分钟或五分钟 确切:用药后,绞痛消失 可靠:均有效无药可代机制未明 最初时,以为病因是冠脉痉挛,硝酸甘油可扩张冠脉,认为其治疗心绞痛是扩张冠脉的结果 后来:(心导管技术的发展),将其直接注入冠脉。 仅部分患者的冠脉流量短时间上升 心绞痛不能中止发作 iv给药,血压降低,冠脉流量下降,心绞痛反而缓解。 于是不少人认为: 冠心病(频发性心绞痛)冠脉硬化严重收缩、舒张幅度下降扩张冠脉无效 缺氧是冠脉最强的扩张剂。缺血时,冠脉已极度扩张。药物难以进一步起效 冠脉流量升高的药如潘生丁,不能马上中止心绞痛的发作,而冠脉阻力升高的药,如心得安反而有助缓解心绞痛 故:单用扩张血管作用,解释硝酸甘油的抗心绞痛作用难以说明 于是认为:心绞痛得发生可能是对氧的需求升高、1973年,冠脉造影术: 硬化冠脉仍能收缩 某些典型心绞痛中有冠脉痉挛参与 于是现在认为:心肌氧需求上升,冠脉痉挛都是心绞痛发生的机理硝酸甘油抗心绞痛的机制:1) 减少心肌耗氧量 a舒张容量血管,前负荷、肌张力降低 b扩张阻力血管,后负荷及射血阻力下降2) 改善心肌缺血区的供血 a使血液易从心外膜流向心内膜下缺血区(左室内压降低) 已知心肌内膜层血管是由心外膜血管垂直穿过心肌而行走的。 心室壁张力、室内压力升高;心内膜层血流量下降。 心室壁张力、室内压力降低;心内膜层血流量升高。心绞痛时 左室舒张末期压力升高,心内膜下区域缺血明显。 硝酸甘油:左室舒张末期压力降低,血液易从外膜流向内膜下缺血区证据: 放射性微球的方法测定血流量,发现硝酸甘油能增加心内膜下的血流灌流量 微型氧电极测定心肌氧分压心肌缺血时,心内膜层/心外膜层氧分压比值降低。 硝酸甘油:心内膜层/心外膜层氧分压比值升高 b扩张较大的心外膜血管,侧枝血管 冠脉痉挛时扩张更显著 对阻力血管扩张较弱心绞痛发作时: 冠脉因硬化,或痉挛,发生狭窄,缺氧,阻力血管扩张。 非缺血区的阻力血管不变,与缺血区比较,阻力相对变大。 硝酸甘油使侧枝血管舒张,从而有利与血液从非缺血区经侧枝血管流向缺血区。体内过程吸收:口服仅8%(肝脏的首过消除) 舌下含服生物利用度85% 皮肤也能治疗软膏敷贴狭窄的动脉BABA输送血管阻力血管心肌局部缺血时主动脉给硝酸甘油后临床应用心绞痛:中止发作、预防发作急性心肌梗塞:缩小梗塞范围、 减少耗氧量不良反应:(一) 血管扩张引起: 面、颈、前胸潮红、头疼。 眼压升高青光眼慎用 体位性低血压及晕厥(血容量扩张, 调节不灵),平卧可缓解剂量过大,会诱发心绞痛:血压降太多,冠脉灌注压下降过快;交感神经发射性兴奋,心率快,心力增高,耗氧量升高。(二) 高铁血红蛋白症剂量过大, 美兰解救耐受性: 连用23周,均可产生耐受性避免方法 停药12周 改用其他药二、肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药抗心绞痛的效果: 动物实验(大量) 临床结果 缺血心电图改善 心绞痛发作降低 运动耐受量增高 心肌梗塞范围缩小 硝酸甘油用量降低药理作用:一、减少心肌耗氧量(阻断受体)a交感神经兴奋心绞痛进一步诱发儿茶酚胺释放(心肌局部)受体兴奋心率加快,心肌收缩力升高,血压升高(血管收缩)心肌耗氧量升高b阻断受体,心率下降,心肌收缩力下降,血压降低耗氧量降低 心容积升高,室壁肌张力升高,耗氧量升高;但综合效果是耗氧量降低临床效果:减慢心率明显,收缩性减弱,效果则好 用心房起搏的方法加快心率,可取消其作用二、增加缺血区供血a受体阻滞剂增加冠脉阻力,冠脉流量降低受体阻滞,受体占优势,血管收缩b缺血区实际供血升高 缺血区缺氧,血管扩张,非缺血区血管收缩,从而易使血液流向缺血区 心内膜区血流升高心率下降,心舒张间期延长,心室内压降低,从而使血液从心外膜流向心内膜区 增加缺血区侧枝循环三 其他、a降低游离脂肪酸 已知游离脂肪酸会加重缺血心脏损害, 受体阻滞剂抑制1受体为中介的脂肪水解酶,减少游离脂肪的来源b促进氧自血红蛋白的解离,血中游离氧升高临床应用及注意:1 典型心绞痛可减少发作次数,伴有高血压,心律失常更适用 心肌梗塞能缩小梗塞范围2 冠状动脉痉挛引起的变异性心绞痛不适用长期用药后,受体占优势,易致冠脉痉挛3 有效剂量个体差异大:要从小剂量开始,逐渐增加,久用,不能突然停药(易致心绞痛发作,心肌梗塞),应逐渐减量。长期用药后,受体数量反馈性增加,突然停药对内源性儿茶酚胺反应升高4 预防用药,防止发作,提高生活工作能力,延长寿命5 伴有哮喘病者慎用6 propranolol和nit
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