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片剂的制造工艺和设计 1 片剂的制造工艺和原理 主要内容1 片剂组成与分类2 片剂概论3 片剂设计4 常用片剂技术5 片剂的质量评价 2 片剂组成与分类 片剂 药物 辅料 制剂技术 片状或异形片状的制剂 已大规模生产销售的片子有 1 含片2 舌下片3 口腔贴片4 咀嚼片5 分散片6 可溶片7 泡腾片8 阴道片与阴道泡腾片9 缓释片10 控释片11 肠溶片 3 片剂概论 片剂的辅料组成 药物 辅料 片剂辅料 片剂中除主药外一切物质的总称 亦称赋形剂辅料种类 填充剂润湿剂与黏合剂崩解剂润滑剂 4 片剂概论 填充剂 稀释剂 作用 增加片剂重量和体积应用 药物剂量过小 100mg 常用的填充剂 淀粉糖粉糊精预胶化淀粉甘露醇硫酸钙 5 片剂概论 润湿剂与黏合剂 润湿剂 本身无粘性 但能诱发物料产生粘性 常用的润湿剂是 乙醇 蒸馏水粘合剂 本身有粘性 使无粘性的物料聚集成有粘性聚维酮 PVP 淀粉浆糖粉与糖浆胶浆纤维素及其衍生物 HPC HPMC 6 片剂概论 崩解剂 促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒 崩解剂的加入方法内加法 制粒时加入外加法 压片时加入内外加法 内加 50 75 外加法加入 25 50 崩解剂的作用机制膨胀作用产气作用毛细管作用 7 片剂概论 常用崩解剂特点 不溶于水 遇水膨胀而不溶化PVPPCMSNa交联羧纤维素钠L HPC淀粉 MCC 磷酸氢钙 甘露醇泡腾崩解剂表面活性剂 8 片剂概论 润滑剂目的 粘冲 摩擦力 使片剂顺利加料和出片作用 助流作用 抗粘着作用 润滑作用常用润滑剂 a 硬脂酸镁类b 滑石粉c 液状石蜡e 微粉硅胶f 聚乙二醇类g 其他 9 片剂概论 10 湿法制粒压片 湿法制粒压片的优点 应用范围 对湿热稳定的药物湿法制粒的设备 挤压制粒方法与设备 摇摆式颗粒机 高速搅拌制粒机 转动制粒方法与设备 流化喷雾制粒法与设备 一步制粒法 喷雾制粒法与设备干燥方法和设备 常压干燥 减压干燥 喷雾干燥 沸腾干燥 冷冻干燥 红外线干燥 微波干燥 吸湿干燥 片剂概论 11 干法制粒适用范围 药物对湿 热不稳定 有吸湿性 采用直接压片法流动性差分类 滚压法 重压法 大片法 粉末直接压片法药物粉末 辅料 混合 直接压片优点 工序少 设备简单 辅料少 产品崩解或溶出较快 适于对湿热不稳定的药物 但要求有良好流动性和可压性半干式颗粒压片法结晶性药物 辅料 混合 直接压片 片剂概论 12 压片过程可能出现的问题及解决方法裂片 调整压力 降低车速松片 添加粘合剂 调整压片黏冲 重新干燥 防潮 选用适当的润滑剂 调整或擦亮冲头崩解迟缓 选用适当 适量的粘合剂 润滑剂 减小压力 片剂概论 13 变色和色斑 针对问题 及时检查 片重差异过大重制颗粒 清洗调换冲模 及时疏通加料斗 施粉器 叠片 停机检修 卷边 更换冲头 调整机器麻点 增加颗粒水分 片剂概论 14 片剂的包衣 包衣的概念 片芯 素片 衣层种类 糖衣 薄膜衣 肠溶衣包衣方法及设备 一 滚转包衣法1 普通滚转包衣法2 埋管式包衣锅 二 流化包衣法 片芯流化 包衣液喷雾 三 压制 干压 包衣法 压片 压制包衣 片剂概论 15 包糖衣的方法 一 包糖衣的生产工艺1 隔离层2 粉衣层3 糖浆4 食用色素5 打光剂 图包糖衣的生产工艺流程 片剂概论 16 包薄膜衣方法 一 一般薄膜1 材料 常用薄膜衣材料a 纤维素衍生物 HPMC HPC ECb PVPc 聚乙二醇 PEG d 聚丙烯酸树脂类其他常用的材料 增塑剂 溶剂 着色剂 蔽光剂 释放速度调节剂等 成品 图包薄膜衣的生产工艺流程 片剂概论 17 二 肠溶衣使在胃中保持完整而在肠内崩解或溶解的包衣层 1 包肠溶衣主要材料2 包衣的问题和解决方法不能安全通过胃部肠内不能溶解其他 三 半薄膜衣 片剂概论 18 片剂设计 片剂设计与其他制剂设计一样 是新药研究和开发的起点 片剂制剂设计的内容 对活性成分的性质尤其理化性质 药理学药动学等有较全面的认识 理化性质 溶解度和Pka 熔点 多晶型 分配系数 表面特征以及吸湿性 粉体学特性等 药理学药动学 是制剂技术选择的关键 尤其是药物在体内的吸收 分布 转运 代谢 19 片剂设计 选择辅料 进行处方和制备工艺优选 辅料 首先优先选择国外同品种所采用的辅料 其次在成本相当的情况下优选国外同品种所采用的辅料 再者根据药物结构或相容性实验选用其他辅料 例 对于慢溶解 高溶胀型药物质粘合剂应避免使作K30类高分子亲水性材料 20 片剂设计 制备工艺 根据药物的基本性质选择制备工艺药物见光分解的则避光操作药物对湿不稳定性可采用干法压片药物对高温不稳定的可采用低温干燥或干法压片药物与酸不稳定的可采用肠溶材料进行包衣药物难溶于水的可采用增溶技术 如固体分散技术 微粉化技术 加表面活性剂 包合技术等等 21 片剂设计 处方优选 选择相应的辅料与制备工艺进行处方优选 确认限制性参数和非限制性参数 常用方法有 正交试验设计均匀设计单纯形优化法实验设计法 22 片剂设计 片剂设计原则药物能长时间放置稳定 保持药物有效剂量 能够便捷地进行大生产 运输 销售 贮存 考虑患者的依从性 避免药物在体内转运过程中的破坏 保证体外溶出或释放与体内吸收相关 要考虑吸收部位与特点 23 常用片剂技术 固体分散技术包合技术掩味技术包合技术 24 常用片剂技术 固体分散技术 是将药物高度分散在另一种固体载体中的技术 药物通常是难溶性 根据目的不同也可以是水溶性药物 药物以分子 胶态 微晶 无定形状态存在分散介质中 用途 提高难溶性药物的溶解度和溶解速率 增加药物的生物利用度 阻止药物释放 达到缓释或控释目的 提高药物的选择性 减少药物的副作用 制成新剂型 提高药物的稳定性注意事项 固体分散体存在老化问题 25 常用片剂技术 载体材料具备的条件 1 安全 无毒 无致癌 2 有效 使药物达到最佳的分散效果 3 稳定 不与药物反应 不影响药物的稳定性测定 4 经济 价廉 易得 常用载体材料 聚乙二醇类 PEG 聚维酮类 PVP 表面活性剂类 有机酸类 纤维素 EC 聚丙烯酸树脂类 纤维素类 CAP HPMCP 聚丙烯酸树脂类 号 26 常用片剂技术 固体分散体的类型1 简单低共熔混合物 微晶形式2 固态溶液 分子状态3 共沉淀物 非结晶性无定形物与载体材料 药物与载体材料的比例 制备工艺有关 27 常用片剂技术 固体分散体的制备方法1 熔融法 适用于热稳定药物 熔点低 不溶于有机溶剂的载体材料 PEG类 枸橼酸 糖类等 缺点 药物可能发生分解和挥发 2 溶剂法 适用于对热不稳定或易挥发的药物 缺点 有机溶剂的用量较大 成本高 3 溶剂 熔融法 4 溶剂 喷雾 5 研磨法 6 其它 螺旋挤压等 28 常用片剂技术 固体分散体的物相鉴别溶解度及溶出速率热分析法X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法 29 常用片剂技术 包合技术一种分子 客分子 被包藏于另一种分子 主分子 的空穴结构内 形成包合物 用途影响溶解度增加稳定性液体药物粉末化减小挥发性药物挥发掩盖气味调节释放速率提高生物利用度降低刺激性与毒副作用 30 常用片剂技术 包合材料环糊精系列 水溶性G CYD HP CYD M CYD 疏水性E CYD壳聚糖系列尿素 胆酸 葡聚糖凝胶 纤维素 淀粉等注意 包合材料多数成本不低 31 常用片剂技术 包合物的制备饱和水溶液法 重结晶法 共沉淀法 研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法其它 超声等 32 常用片剂技术 影响包合的因素投料比包合的方法工艺条件 温度 搅拌强度 干燥方法等 竞争性底物 33 常用片剂技术 包合物的鉴别X射线衍射法红外光谱法核磁共振法热分析法薄层色谱法紫外分光光度法 34 常用片剂技术 掩味技术主要是消除苦味技术 常用方法矫味剂苦味阻滞剂苦味消除剂碱性化合物阳离子聚合物包衣技术 35 常用片剂技术 矫味剂 甜味剂 通过甜味掩盖药物的苦味 如蔗糖 阿司帕坦等芳香剂 通过嗅觉来达到改善药物苦味的目的 常用有香蕉香精 菠萝香精 橘子香精等胶浆剂 可以干扰味蕾的味觉而达到矫味的目的 常用的胶浆剂有淀粉 羧甲基纤维素钠 海藻酸钠 琼脂 明胶等泡腾剂 通过麻痹味蕾而矫味 常用的有枸橼酸 碳酸氢钠 36 常用片剂技术 苦味阻滞剂 通过阻滞味觉信息从口内传至脑内来干扰味觉传导 如核苷酸 苦味消除剂 能有效消除药物的苦味而不会破坏其成分 这种苦味消除剂含有单酸甘油酯或甘油二酯与聚羧酸的酯或其盐 碱性化合物 如氧化镁阳离子聚合物 EudragitE100 EudragitEP包衣技术 能较好地掩盖药物的苦味 常用的薄膜包衣材料有水溶性包衣材料 如羟丙基甲基纤维素 羟丙基纤维素 肠溶性材料 如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 水不溶性包衣材料 如乙基纤维素等 37 片剂质量评价 片剂的强度以及影响片剂强度的因素强度测定方法 脆碎度试验 硬度测定影响片剂强度的因素原 辅料性质的影响 1 原 辅料的物性2 原 辅料的结晶形态3 原料的熔点4 原料的其他性 加压条件的影响 1 压片力大小的影响2 加压时间的影响粒度的影响 1 原料粒度的影响2 粒子聚集体的影响润滑剂的影响 2 润滑剂降低结合了2 润滑剂用量及混合条件的影响3 助流剂和润滑剂的相互作用粘合剂的影响 1 粘合剂的品种2 粘合剂用量的影响含水量的影响 38 片剂质量评价 片剂的崩解以及影响片剂崩解的因素崩解的机理崩解剂吸收水膨胀而使片剂崩解1 淀粉等崩解剂的吸水膨胀性质2 淀粉受压变形的性质3 压片力与片剂崩解的关系 崩解剂增强片剂的吸水性润湿热 其他影响片剂崩解的因素片剂空隙状态的影响1 原 辅料的性质2 压片力及颗粒性质片剂的润湿性对崩解的影响1 疏水性润滑剂2 表面活性剂崩解剂的影响1 崩解剂的品种和用量的影响2 崩解剂加入方法的影响粘合剂的影响 贮存的影响 其他影响因素 39 片剂质量评价 影响溶出的因素药物理化性质对溶出的影响药物的表面积药物的晶型形成复合物 40 片剂质量评价 影响溶出的因素辅料对药物溶出的影响亲水性辅料能促进药物溶出1 疏水性药物粒子外包亲水性的 膜 可促进其溶出作用与其品种有关2 疏水性药物与亲水性辅料混合可促进其溶出3 亲水性辅料促进溶出的作用与其品种有关4 亲水性辅料促进溶出作用与其用量有关5 亲水性辅料对水溶出药物溶出的影响6 表面活性剂对溶出的影响疏水性辅料可阻碍药物溶出1 疏水性润滑剂对药物溶出的影响2 润滑剂的品种不同对溶出影响不同崩解剂等对溶出的影响粘合剂对溶出的影响 41 片剂质量评价 制片工艺对溶出的影响药物与辅料混合方法的影响 1 难溶性药物用溶剂分散法与辅料混合可促进其溶出2 药物被辅料吸附对溶出的影响3 药物与辅料共同研磨可促进溶出4 制软材时的湿混合时间对溶出的影响压片力对溶出的影响 难溶性药物制成固体分散物可促进其溶出1