糖尿病血脂异常的发生机制.docx

5 堑i塞厦鳖星痘盘查2鲤!生墨!鲞璺!翅糖尿病血脂异常的发生机制重庆医科大学附属第一医院(400016)邓华聪孙辽作者简介：邓华聪1970年毕业于重庆医科大学，医学博士。现为重庆医科 大学附属第一医院内分泌科教授，博士生导师，重庆医科大学内科内分泌博士点 学术带头人。发表论文50余篇，多次获省市科技成果奖，已主持承担国家自然科 学基金资助项目2项，主要从事糖尿病及其并发症分子病因学的研究。2型糖尿病(DM) 力也降低，从而导致LDLc经受体途径代谢障碍，导致 常伴有脂质代谢紊 LDL水平升高。VLDL的主要成分为内源性TG，2型 乱，脂质代谢异常又 DM时VLDL明显升高，VLDL是LDL的前体，故进一步加重糖代谢紊 VLDL水平增高可使LDLe水平升高，这也是LDLc升乱，二者互为因果关高的原因之一。大多数文献报导2型DM时Apo A1 系。流行病学研究表 降低，但也有文献报导降低不明显，但一致的看法认为 明，糖尿病对冠心病HDLApo A1比值降低，并与大血管病变密切相关。钓影响是独立的。血ApoB是LDL的载脂蛋白，在调节周围组织的胆固醇 浆总胆固醇对冠心病死亡率的绝对危险性随年龄的增 代谢中起重要作用，其升高与动脉粥样硬化的程度密加而上升。在2型DM中，低密度脂蛋白胆固醇 切相关。近年来，Lp(a)在2型DM中的改变引起国内 (LDLc)和脂蛋白(q)(Lpa)是动脉粥样硬化及脑血管意 外学者的广泛注意，Lp(a)是由含ApoB 100的LDL与 外的主要的、明确的危险因素。LDLc是独立的危险因 Apo(a)两部分通过二硫键共价结合而成。James等对 素。HDLc则是重要的负性危险因素。此外，富含甘油 335例2型DM患者研究发现，伴有缺血性心脏病及大 三酯的脂蛋白、胆固醇水平升高及ApoE基因多形性可 血管病变者与无此两种合并症者相比其Lp(a)水平显 促进糖尿病肾病的发生和发展(1。因此，糖尿病脂质 著升高。因此认为对糖尿病群体来说，Lp(a)是缺血性 代谢紊乱的发生机制是糖尿病研究领域的重要分支之 一L-脏病和大血管病变的独立危险因素C23。总之，2型ODM由于存在胰岛素抵抗，胰岛素作用受阻，直接影响12型DM脂质代谢紊乱的临床特点了脂蛋白代谢的各个环节，使脂蛋白的数量及组成发2型DM脂质代谢紊乱常以甘油三酯(TG)增高、生改变，临床上造成高TG血症，高VLDL血症、高 高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)及载脂蛋白A1(ApoAl)LDLc血症及低HDLc血症，是导致2型DM动脉粥样 水平降低、LDLc及载脂蛋白B(ApoB)及极低密度脂蛋 硬化的重要因素。 白(VLDL)水平升高为特征。TG水平显著增高是2型 2病因、发生机制及研究进展 DM最常见的脂质代谢紊乱。大多数文献报导2型 2型糖尿病脂质代谢紊乱的原因及发生机制尚未 DM时胆固醇(CH)水平也升高，并且TG、CH水平升完全阐明。随着近10余年来分子生物学技术的迅猛高与2型DM病情轻重、病程和有无大皿管并发症有发展，应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，关。2型DM常伴有HI)L与HDLCH比值均显著降PCR)技术及限制性内切酶酶切技术、分子杂交技术等 低。其中以HDL2亚组降低更为明显。目前研究认为 推进了从分子基因水平来认识2型DM脂质代谢紊乱 HDL2亚组成分改变在2型DM动脉粥样硬化发病过 的发生机制。现分述如下： 程中起重要作用。2型DM时，LDL及LDLHDL比值 21脂肪酸代谢 增高，并与动脉粥样硬化呈正相关。近年研究发现 2型DM患者血浆游离脂肪酸水平常升高，这与脂 LDL除量的改变外，其成分也发生异常，表现为LDL 肪酸利用障碍有关。研究发现长链脂肪酸(LCFAs)参 中含LDLTG增高，而含LDLc降低，结果使LDL辩 与细胞内LCFAs处理过程。肌肉LCFA转运是由其转 认ApoB受体结合区能力降低，与LDL受体的结合能运子(FA，rCD36)介导的，随着肌肉的慢性收缩FAT 万方数据辽主篡厦攮屡瘟盘查2QQ!生釜!鲞箜!翅6CD36水平增加，促进LCFA的转运。LCFA的急性增 较正常人明显增高。该作用不被胰岛素纠正，可能与 加涉及FATCD36由细胞内的存储状态转位到肌细胞 长期胰岛素抵抗以及中性脂质在富含TG的脂蛋白和 表面，LCFA转运的这种急慢性调节作用可能与2型糖 I-IDL之间交换有关。在血糖控制差的病人，脂肪组织 尿病LCFA的利用有关3】。血浆游离肪肪酸(FFA)升 的脂蛋白脂酶(LPL)活性下降，从而导致糖尿病的脂 高对糖代谢亦产生负面影响。表现为增加糖异生占内 质代谢紊乱。关于糖尿病LPL活性下降的机制，Ran源性葡萄糖生成的比例，促进糖异生代谢速率。在血 ganathan等在鼠链佐菌素诱导的鼠模中进行了研究， 浆FFA升高可介导中心性肥胖相关的胰岛素抵抗和 认为LPL的调节是在翻译水平，LPLmRNA3末端翻译 糖耐量异常。中心性脂肪细胞对胰岛素抵抗表明内脏 区(UTR)，在控制胞浆提取物的翻译抑制起重要作用。 TG储存增加，FFA经门静脉进入肝脏的量增加。门静 因此，在糖尿病鼠模中LPL翻译抑制是LPL活性下降 脉FFA可减少肝脏对胰岛素的吸收。肌肉对胰岛素 的主要机制，并涉及可能是一个RNA结合蛋白的胞浆 抵抗可能是通过“Randle”机制所致，通过下调胰岛素信 因子与特异性LPL3UTR的序列的相互作用【6j。LPL 号通路和或由于胰岛素通过血清或毛细血管内皮细 是TG清除的主要调节物，Asn291Ser是位于染色体 胞进入骨胳肌的水平下降有关。肌肉TG储存增加也 8p22的一个基因变型，Asn291Ser与脂质代谢障碍、心 可干扰胰岛素的作用。FFA对胰岛细胞的脂质毒性是 血管疾病发生率及家族性脂蛋白代谢异常有关。研究 否导致葡萄糖不耐受及糖尿病发病尚无定论。总之， 表明Asrd91Ser表型的频率在伴高TG血症和正常血FFA对胰岛素抵抗和糖尿病的影响涉及多条途径和多 糖的个体明显增加，在其它脂质异常的个体亦增加，且 个因素。 在伴胰岛素抵抗的个体更明显。但在糖尿病个体无此22甘油三醴代谢关系。过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPARs)作为2型DM伴高TG血症的原因很多，肠道TG吸收转录因子参与脂质利用和储存、脂蛋白代谢、脂肪细胞 增加是其主要原因之一。脂肪酸结合蛋白一2基因密分化和胰岛素作用的基因调节。PPAR家族有三个亚 码子54多形性，即苏氨酸(Thr)替代丙氨酸可增加肠型：PPAR-a、PPAR一7和PPAR一8。PPARa主要分布在 道TG吸收。Thr-54等位基因纯合子、杂合子和野生肝脏，PPAR一7主要分布在脂肪组织，P浪一8在组织中 型三组2型DM患者，其空腹血浆TG水平呈线形相广泛表达。PPAR一7 mRNA在ohoh鼠肝中表达增加， 关。在脂肪消化后血浆TG和乳糜微粒曲线下面积在 Memon等利用三个肥胖鼠系ohob鼠(Leptin缺乏)、 Thr一54T11r154纯合子较野生型明显增高，表明增加肠abdb鼠(Leptin受体缺乏)及5HT2cR鼠进行了研究， 道TG的吸收可升高2型DM空腹及餐后血浆TG水5HT2cR鼠可发展成与高血浆Leptin相关的迟发性肥 平4)。胖。结果表明三个鼠系肝内PPARa mRNA的表达增高TG血症可诱发或加重2型DM的并发症。高 加23倍。PPAR一7 mRNA在ohob鼠和dbdb鼠肝 TG血症是动脉粥样硬化形成的重要原因，研究证明空 内表达增加79倍，5H12cR鼠肝内表达增加2倍。 腹和或餐后高TG血症可明显增加2型DM病人颈动 PPAR一艿mRNA在obob鼠和dbdb鼠肝内表达无变 脉内膜一中层的厚度。提示餐后高TG血症是2型 化。对PPAR一7反应的脂肪组织特异性基因mRNA DM早期动脉粥样硬化形成的独立危险因素。微粒体 在肝中极低表达或测不到。胰岛素增敏剂troglitazorle TG转运蛋白(MTP)参与VLDL的装配和分泌，当 治疗后，对照瘦鼠肝内脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(ap2)MTP缺乏时，易患8一脂蛋白缺乏症及脂肪肝。2型 和脂肪酸转位酶(FJ州CD36)的表达增加，ap2和DM常伴发非酒精性脂肪肝这与MTP基因启动子 R盯cD36在ohoh鼠肝内表达明显增加，非偶联蛋 (一493GT)的多形性有关，G等位基因可致MTP基 白一2的表达ohoh鼠肝内表达亦明显增加。但是， 因转录下降。肝内TG的含量增加巧。 troglitazorle不增加瘦鼠和ohoh鼠脂肪组织ap2、Fwr23脂蛋白代谢CD36和非偶联蛋白一2的表达。提示PPAR一7活化子2型DM常伴发低水平HDL胆固醇和ApoAl，这对肥胖和2型DM脂质代谢及能量平衡的影响，部分与Aim A1分解率增加有关。研究发现HDL Apo A1 是通过它们对肝撇一7的影响发挥作用的【7。Lep部分的分解率与HDL甘油三酵胆固醇酯和甘油三酯 thl与脂肪饮食有正常反应，使脂质运输维持在相对恒蛋白质的比值相关，apoAl的分解率在2型DM病人 定的水平。而ZDF鼠脂质合成速率加快且不被高脂 万方数据7堑主塞旦蕉星退盘查至QQ!生星!鲞复!捆 肪饮食抑制。表明Leptin是一种脂质合成反馈调节的 中起重要作用。重要激素。总之，2型DM脂质代谢紊乱涉及多个因素和多种2型DM时，VLDL水平增高，这主要与VLDL、机制，人体间亦存在很大差异。脂质代谢紊乱也影响 TG及ApoB过度合成及两者清除减少有关。而VLDL糖代谢，其对2型DM并发症的影响甚至超过高血糖TG的过度合成又与底物葡萄糖、FFA流向肝脏及 本身。因此，深入了解2型DM脂质代谢紊乱的发生LDL活性下降密切相关。大量研究指出，FFA在机制，选择合适的药物纠正血脂异常，将会给2型DM VLDL合成过程中起着重要的调节作用。FFA受周围 患者带来稗益。 组织中胰岛素的调节，一方面胰岛素可抑制TG的酯参考文献解，刺激TG的酰化，并可直接促进周围组织摄取FFA，使循环中FFA水平下降；另一方面，胰岛素对1Bonnet F，Looper MEPotential influence of蛳d in diaLPL活性具有刺激作用，从而对VLDL代谢起重要的betie nephropathy：insights from experimental data and clinical studidDiabetes Metab 2000，26(4)：254调节作用。然而，在2型DM胰岛素抵抗状态下，胰岛 2James RW，Boemil M，Sirolh Cet a1Lipoprotein(a)end 素的上述作用减弱，致VLDL合成增加而降解减少，最 vascdIar disease in diabetic patientsDiabetologia 199538：711 终导致高VIDL血症。2型DM常伴LDLe水平升高则 3Luiken JJGla乜JF Bonen AFatty acid transport proteinsfacilitate fatty acid uptake in skeletal muscleCan J Appl Physiol可能与LDL ApoB生成增加及受体介导的LDL清除减2000。25(5)：333少有关。4Georgopoulos A，Ares D，Tsai MY，et 81Codon-54础y24其它 morphisln of the fatty acid-bilding protein-2 gene is associated2型DM脂质代谢异常的机制非常复杂。除上述、衍th devafion of fasting and postprandial triglyceride in type-2 diabetesJ Clin Endocrinol Metab 2000，85(9)：3155原因外，交感神经功能失调也可导致脂质代谢异常。5Bernard S，Touzet S。Personne I，et a1Association be正常情况下，儿茶酚胺能增加产热和脂质分解，以增加twcen microsomal transfer protein gene polymorphism end the bi-能量输出并减少脂肪储存，这一作用是通过B一3肾上olngical feature of liver stealosis in patients with type-2 diabetesDiabetologia 2000，43(8)：995腺能受体介导的。Leptin是一种脂肪细胞激素，其对6Ranganathan G，Lio C，Kern RAThe translational regula脂肪代谢和糖代谢的效应部分是通过交感神经系统介tion of lipoprotein lipase in diabeticrats involves the 3 untranshted导的。因此，交感神经系统功能异常是2型DM易感region of the LPL mRNAJ Biol Chem 20006(recordsup-Dled by publisher)原因之一。此外，抑胃肽(GIP)通过肠胰岛轴影响糖7Memon RA，Tecott LH，Nonogaki K，et a1Upregulation和脂肪代谢。在脂肪组织，GIP可刺激脂肪酸的合成、of peroxisome prelifemtor-aetivated receptors(PPAR-aplha)end增加胰岛素介导脂肪酸和TG的比例，增加胰岛素受PPAR-gamma messesger ribonucleic add epression n the liver in 体的亲和力，增加胰岛素刺激葡萄糖转运的敏感性。routine obesity：triglltszone induces expression of PPAR-garnma- responsive adipose tissue-specific genes in the liver of obese diabet脂肪细胞存在GIP受体，并对GIP的刺激产生反应。ic miceEndocrinology 2000。141(11)：4021GIP的异常分泌可能在糖尿病的发病及脂肪代谢异常 (2000一1220收稿)(上接第4页)14ADA：Management of dyslipidemia in adults with dia11Goldberg RB，Mellies MJ。Sacks FM，et al：Cardioveseular betesDiabetes Care 2000；23(Suppl 1)：$57events and their reducfion with pravestatin in diabetic and glucose 15Crouse JR，Frochlieh J，Ose L，et al：Effects of high doses intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol of simvastatin end storvastafin oil high density lipoprotein choeslevelsCirculation1998；2