凝血－炎症网络与抗凝

凝血 炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用 一 炎症与凝血同属宿主反应 促炎性介质激活免疫相关细胞炎症诱生性TF表达病原微生物入侵补体激活接触激活激肽生成凝血XIIa生成 炎症与凝血在抵入侵中的作用炎症 非特异性免疫 吞噬与降解病原微生物 凝血 纤维蛋白网 限制病原微生物迁徙 促炎性介质与凝血因子的结构同源性TF与细胞因子受体EPCR与MHC 1类 CD1家族分子炎症与凝血过度反应SIRS DIC 二 炎症介质促进凝血致病成分 内毒素 LPSBP CD14 TLR4 肽聚糖和脂磷壁酸 TLR2NF B促炎性细胞因子 TNF IL 1 IL 8等 TF表达 促炎物质TF表达图 促炎物质膜磷脂转位 自身毒素问题血小板反应性增高急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加负性蛋白包括TM和EPCR减少内皮细胞与白细胞表达AM 相互反应 E P selectin PSGL 1 ICAM CD11 CD18 VEC受损 三 凝血促进炎症 丝氨酸蛋白酶蛋白酶活化受体 PAR 凝血酶 FXa等 促炎性细胞分子和黏附分子表达PAR分布 大多数细胞 尤与炎症有关细胞PAR分型 分型基因定位主要激活物PAR 15q13IIaPAR 25q13trypin tryptase Xa VIIa TFPAR 35q13IIa 为PAR 4辅因子 PAR 419q12IIaFXa效应器蛋白酶受体 EPR NsyntheticreceptoractivatingpeptidesproteaseN GproteinCcellcellularresponses 四 抗凝蛋白的抗炎作用 败血症时血浆中抗凝蛋白减少 血管内凝血对抗凝蛋白消耗 炎症细胞释放蛋白酶与继发性纤溶对抗凝蛋白的降解 肝和内皮细胞功能不全引起抗凝蛋白合成减少全身炎症反应综合征时补充抗凝蛋白有利于机体维持稳态 抗凝血酶 的抗炎机制 灭活丝氨酸蛋白酶 抑制PAR与EPR活化 AT与GAG结合刺激PGI2生成 抑制白细胞 内皮细胞相互反应 抗溶酶体蛋白酶 减轻缺血 再灌引起的组织损伤动物实验与II期临床试验疗效肯定 III期需重做用量 第一天1000 3000单位 第二 三天多500 1000单位 静脉滴注 组织因子途径抑制物 TFPI 的抗炎机制 灭活FVIIa TF和FXa 抑制PAR与EPR活化 抑制IL 6表达与释放动物实验与II期临床试验疗效肯定 III期不够满意争论 Sepsis时TFPI不一定降低促炎介质并不引起TFPI下调对 a与其他Serpase无作用 活化蛋白C APC aTMC4bBP PS a TM灭活FVaPCPSPC EPCRAPC EPCRAPC PS灭活FV aEPCR结合PAI 1蛋白C途径受抑突出 PC因消耗与合成障碍而减少 促炎介质引起TM与EPCR表达下调 C4bBP增加引起游离PS减少 APC抗炎机制 通过灭活FVa和FV a 使Serpase生成减少 抑制PAR与EPR活化 通过结合PAI 1与TAFI活化 促进纤溶 APC与EPCR结合后进入核内 直接抑制NF B依赖性基因表达 促进抗凋亡基因 A1Bcl 2等 表达抑制凋亡基因 TRMP等 表达 CoagulationTNFCascadeAPCICAM 1XaseE selectinI B NF BVCAM 1IIasecxc 3APCAdhesionIIaIncreasedgeneexpressionproteins BCL2 A1 LAP PCNA A201 NF BDecreasedgeneexpression TRMP calreticulin NF B mediatedgenetranscriptioncellapoptosiscellsurvival III期临床试验对rhAPC防治败血症的疗效肯定用量与用法 Xigris drotrecoginalfa acti