仿制药稳定性研究中需要改进的几个方面.doc

仿制药稳定性研究中需要改进的几个方面张哲峰（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038）1、样品的批次和规模 WHO指导原则要求稳定性研究样品（无论原料药还是制剂）中一批应是生产规模，其余两批应该至少是中试生产规模；ICH指导原则要求口服固体制剂稳定性研究样品的规模至少是生产规模的十分之一或100000片/粒的规模，取其较大值者，但我国指导原则明确片剂、胶囊规模为10000个制剂单位左右的规模，考虑到仿制药申报工艺与商业化生产直接对接，申报前即应完成在实际生产设备上的工艺放大与工艺验证，稳定性考察样品制备规模要求建议与国际要求接轨，WHO的要求对于仿制药来讲更为合理，目前阶段可考虑采用ICH的要求作为过渡。2、考察指标中保护剂（抗氧剂、抑菌剂）含量的变化此项指标是国内相关指导原则、技术要求均未提及，也是注册申请人的研究工作中普遍忽视的内容之一，鉴于产品质量控制应体现产品具体情况的个性化特点以及这些指标及其变化对确保产品质量的重要性，WHO、ICH等的指导原则对此提出了明确要求，甚至要求考察添加剂如抑菌剂的功效，以确定其在整个设计的效期内是否仍然有效以及在经过验证的可接受范围内，建议对此逐步做出要求。3、影响因素试验（强力降解）目前我国指导原则此方面相关要求与WHO要求相差较大，WHO指导原则除要求进行光、湿、热因素的影响外，对酸、碱、氧化和金属离子等因素影响的研究也提出了要求。一般情况下，此项试验可以观察到一般条件下不易生成的降解产物，有助于了解可能的降解途径，还可用于评估分析方法的性能，对于建立和验证合适的分析过程也具有重要意义。在我国目前的相关指导原则和技术要求中，分析方法的的建立和验证中已明确建议进行强制降解试验（包括酸、碱、氧化、光、湿、热等因素）的分离度研究，考察产品稳定特性时主要进行光、湿、热因素的影响。初步讨论认为，对分析方法的验证与对药品本身稳定特性的考察，考虑问题的出发点和角度不同，在稳定性研究中，了解产品（尤其原料药）对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感情况，可以更为全面的把握其稳定特性，对于处方组成、制剂工艺和包装储藏条件的确立和评估具有重要意义，WHO认为此部分内容为完整的稳定性研究的一部分，可以提交经同行审核公开发表的文献支持/替代试验数据，建议可参照要求，或将分析方法验证中获得的相关数据和现象，从产品稳定特性的角度加以论述和说明，构成完整的稳定性研究资料。另，WHO、ICH等指导原则均对光稳定性试验给予高度重视，但在照度要求、标定方法等方面与目前国内技术要求差别较大，建议逐步统一。4、矩阵法、归类法或括号法这种简略设计的稳定性考察方案在我国指导原则中未明确是可接受的，但在WHO等国外指导原则中均有应用，一些进口药品的申报资料中也有使用，在一定程度上讲，这是一种国际通行的简略研究方案，考虑到其合理因素，建议在符合其应用条件的情况下，可以接收这种方案的研究工作，但需明确其适用条件和具体要求。5、开启条件下产品（或“使用中产品”）有效期（储存时间）及储藏条件的研究确定开启/重建/稀释后产品的储藏条件和储存期限对正确指导该品的临床使用，规避安全性风险至关重要，此项研究内容在国内相关指导原则中没有明确提出，致使目前申报资料中体现的不全面、欠规范甚至缺失，而在WHO等的指导原则中规定为正式稳定性研究内容的一部分，并规定此项研究应涵盖整个拟定有效期，即至少对两个不同批次进行研究，其中一个批次应为接近有效期终点的样品，考虑到该研究内容对确保药品临床使用时的安全性和有效性的重要意义，建议参照WHO指导原则明确做出要求，作为审评中的重要关注内容。6、考察数据的统计分析和报告形式当考查数据出现微小变化，从数据上可以明显看出要求的有效期可以被认可时，一般不需通过正式的统计分析。如具有定量特征的数据发生了明显变化，则需进行统计学分析和检验。但目前国内申报资料中，即使发生了明显变化也基本未见到进行统计分析的情况，建议逐步提出要求。ICHCTD中明确提出“稳定性报告须给出详细的研究结果和结论，而且应把研究结果以表格和图形的形式表示出来”，我国指导原则中没有对考察数据的报告形式做出明确要求，考虑到可量化的质量指标随时间的变化曲线可以更形象地说明其质量变化情况和趋势，一些进口药申报资料报送稳定性数据时，提供了各杂质、含量、平均溶出度等的变化曲线，对于评估产品安全性有一定帮助，建议逐步推广使用表格和变化曲线图报告稳定性考察数据。7、与原研产品的对比考察及数据外推或桥接对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以简单推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性。尤其对于制剂来讲，处方组成与上市产品不完全相同，即主药所处环境不同，其降解动力学是否存在差异需要研究求证。经过稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期奠定坚实基础和科学依据。目前，虽有部分文献报道一些制剂在不同时间杂质变化情况与原研产品的出现明显差异，但国内外相关技术指导原则尚未对这种对比性稳定性研究做出规定，认为目前尚不具备提出此项要求的时机。WHO指导原则规定，如果长期试验的数据有来自加速试验研究结果的支持，效期可以延长超出长期试验的时间，可以增加实际进行时间的两倍，但不应超过12个月。目前各部门掌握的尺度不尽相同，建议统一参考WHO的做法；另，如果进行了与原研产品对比进行的稳定性考察，表明了整个考察期内质量特征的一致性，桥接原研产品的有效期是有依据的。8、制剂不同包装规格的稳定性考察WHO、ICH等的指导原则均要求每一包装规格的制剂均需进行稳定性试验，我国指导原则未明确规定，目前的申报资料大多没做到不同包装规格的稳定性试验，建议结合矩阵法、括号法等简化设计方案的推行，对制剂不同包装规格的稳定性考察做出要求。9、产品上市后稳定性研究方案和相关承诺的提交、评价和可接受性此项要求在国内指导原则中虽有提及，但目前申报资料中普遍忽视，多数情况下缺失此项内容，在WHO、ICH等相关指导原则中也均有此项要求。讨论认为，目前仿制药生产上市的注册申请中稳定性研究样品均仅为中试规模，一般并不是实际生产产品的稳定性，具有一定局限性，考虑到制备规模、生产设备、生产操作等方面的差异，最终确定产品有效期最为可靠的依据应为大生产产品稳定性考察的结果；另一方面，当可获得的长期稳定性数据没有涵盖批准时同意的有效期时，申请人应做出书面承