《药剂学》第十七章 缓释和控释制剂.doc

教案首页章节第十七章 缓释和控释制剂讲授内容第二节 口服定时和定位释药系统第三节 靶向制剂学时分配2学时教学目的掌握口服定时和定位释药系统的基本分类、释药原理掌握靶向制剂的优点、分类；了解各种靶向制剂的原理和研究进展教学重点口服定时和定位释药系统的基本分类、释药原理；靶向制剂的优点、分类教学难点口服定时和定位释药系统的基本分类、释药原理教学方法演示法讲授法比较法提问法多媒体辅助教学法教具准备计算机多媒体设备、自制课件、Powerpoint 教学参考资料崔福德.药剂学.北京:中国医药科技出版社,2002毕殿洲.药剂学.第四版,北京:人民卫生出版社,1999陆彬.药物新剂型与新技术.北京:人民卫生出版社,1998教学后记单独讲授各种不同的口服定时和定位释药系统，学生可以理解，但内容太新颖，全部讲完以后容易混淆。关于靶向制剂，学生的兴趣很高，内容与原理很多，仍然给记忆和通篇回忆带来困难。需要作总结。教学过程教师活动教学内容学生活动备注【引入】【幻灯显示】【讲解】【讲授新课】【讲述】【幻灯显示】【讲述】【幻灯显示】【讲述】【板书】【幻灯显示】【讲述】【幻灯显示】【讲述】【幻灯显示】【提问】【引入】【讲授新课】【幻灯显示】【提问】【讲述】【幻灯显示】【讲述】【幻灯显示】【讲述】【讲述】【幻灯显示】【讲述】【幻灯显示】【提问】【讲解】【讲述】【幻灯显示】【讲述】【小结】【作业】同学们，我们上次课讲述了缓释制剂和控释制剂的优点、基本类型、基本原理。同学们还记得什么是缓释制剂和控释制剂吗？英文名称：n Sustained-release preparationsn Controlled-release preparationsreviewn 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。n 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。n 控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。n 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。n 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂。这一次课，我们要讲述的是缓释制剂和控释制剂的具体制剂：口服定时和定位释药系统。 第二节 口服定时和定位释药系统 Main contentOral chronopharmacologic drug delivery system口服定时释药系统 渗透泵定时释药系统 包衣脉冲系统 柱塞型定时释药胶囊Oral site-specific drug delivery system口服定位释药系统 胃定位释药系统 小肠定位释药系统 结肠定位释药系统这是我们今天这节课所要讲述的两大类释药系统，他们的具体分类是这样的。接下来我们具体来看一下它们各自的释药原理。一、口服定时释药系统oral chronopharmacologic drug delivery system(口服定时释药系统或称择时释药系统)就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。（一）渗透泵定时释药系统渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。（二）包衣脉冲系统1膜包衣技术（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技术制成。2 压制包衣技术压制包衣脉冲片按其外层材料可分为 半渗透型 溶蚀型 膨胀型（三）柱塞型定时释药胶囊组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。柱塞有膨胀型、溶蚀型和酶可降解型等。（酶可降解型柱塞有单层和双层两种。单层塞由底物和酶组成，双层柱塞由底物层和酶层组成）二、口服定位释药系统oral site-specific drug delivery system(口服定位释药系统)是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释药系统。aim改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药物制成结肠定位释药系统；治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、减少剂量，降低全身性副作用；改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。（一）胃定位释药系统胃定位释药系统主要是口服胃滞留给药系统(oral stomach-retained drug delivery system)，主要有胃内滞留片和胃粘附微球等。适宜药物：1.易在胃中吸收的药物或在酸性环境中溶解的药物2.在小肠上部吸收率高的药物3.治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物适宜制成此类制剂。（二）口服小肠释药系统该释药系统口服后，在胃内保持完整，进入小肠后，能按设计要求释放药物，达到速释和缓释的目的。主要是包肠溶衣的释药系统，也可采用定时释药系统，但将两种技术结合，可保证药物只在小肠释放。适用于在胃内失活或对胃的刺激性大的药物。（三）口服结肠定位释药系统(简称OCDDS)是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。结肠的生理环境结肠定位释药系统的优点：提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于治疗肠部位病变结肠给药可避免首过效应有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收固体制剂在结肠中的转运时间很长，因此OCDDS的研究对缓、控释制剂的开发具有指导意义。OCDDS的类型：（1） 时控性OCDDS用适当方法制备具有一定时滞的时间控制型制剂。即口服后512h开始释放药物，可达结肠靶向转运的目的。（2）pH敏感型OCDDS是利用在结肠较高pH值环境下溶解的pH依赖性高分子聚合物（如聚丙烯酸树酯、醋酸纤维素肽酸酯等），使药物在结肠部位发挥疗效。（3）生物降解型OCDDS是利用结肠中细菌产生的酶对某些材料具有专一的降解性能制成，可分为材料降解型和前体药物型。同学们，到此为止呢我们已经了解了口服定时释药系统和口服定位给药系统的全部内容。所有口服定时释药系统和口服定位给药系统的关键在于该释药系统如何产生“时滞”，现在又没有同学能回答这个问题？休息归来，我们即将学习的内容是靶向制剂，属于控释制剂。我们首先了解一下：什么是靶向制剂。第三节 靶向制剂靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS；targeting drug delivery system,TDDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。靶向制剂可解决的问题：药剂学方面稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性（酶、pH值等）；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。靶向制剂的三要素：成功的靶向制剂应具备定位浓集靶向制剂选择性地到达特定部位控制释药有一定浓度的药物滞留相当时间无毒可生物降解载体应无遗留的毒副作用。靶向制剂的分类同学们认为，目前的研究中靶向可以到达哪个层次？按分布水平可分为三级 一级指到达靶组织或靶器官 二级指到达细胞三级指到达细胞内的特定部位按靶向性原动力可分为Passive targeting preparation 被动靶向制剂Active targeting preparation 主动靶向制剂Physical and chemical targeting preparation物理化学靶向制剂一、被动靶向制剂(passive targeting preparation )系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。（一）乳剂乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。亲脂性药物静脉注射后经巨噬细胞吞噬，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而水溶性药物经肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。乳剂口服在肠管吸收后经淋巴转运，可避免首过效应：癌症治疗。乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂的类型对靶向性有影响。 （二）脂质体脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。（三）微球药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于710 m的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微球中药物的释放机制为扩散、材料的溶解和材料的降解。（四）纳米粒纳米粒静脉注射后，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝(60%90%)、脾(2%10%)、肺(3%10%)，少量进入骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向，有利于抗肿瘤药物的应用。采用的聚合物材料和给药途径不同，纳米粒在体内的分布与消除也不同。二、主动靶向制剂(active targeting preparation )运用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。修饰的药物载体前体药物与药物大分子复合物修饰方法：表面修饰；连接特定的配体，连接单克隆抗体。（一）修饰的药物载体1.修饰的脂质体（1）长循环脂质体（2）免疫脂质体（3）糖基修饰的脂质体2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球（1）聚乙二醇修饰的纳米球请一位同学来回答一下：聚乙二醇的特点是什么？（2）免疫纳米球（二）前体药物和药物大分子复合物1.前体药物（prodrug）是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件：使前体药物转化的反映五或酶均应仅在靶部位才存在或表现出活性；前体药物能同药物的受体充分接近；酶须有足够的量以产生足以量的活性药物；产生的活性药物应能在靶部位滞留，而不漏入循环系统产生毒副作用。目前的研究（1）抗癌药前体药物（2）脑部靶向前体药物（3）结肠靶向前体药物2. 药物大分子复合物是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。药物的大分子复合物借助ERP效应（肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加）将药物聚集到肿瘤细胞中。一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的pH的环境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。三、物理化学靶向制剂 （一）磁性靶向制剂采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。1.磁性微球磁性微球可用一步法或两步法制备，一步法是在成球前加入磁性物质，聚合物将磁性物质包裹成球；两步法先制备微球，再将微球磁化。2.磁性纳米囊（二）栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死；如栓塞含有抗肿瘤药物，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。（三）热敏靶向制剂热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。目前的研究1.热敏脂质体2.热敏免疫脂质体（四）pH敏感的靶向制剂1. pH敏感脂质体n 肿瘤间质液的pH值显著地低于周围正常组织，故设计敏感脂质体可达到靶向递药目的。 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统这节课，我们学习了三类靶向制剂：被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。以前我们学习过的脂质体、微球、微粒、纳米乳等都可以成为靶向制剂。使药物具有靶向性的手段是不同的，选择的药物载体也不同，它们分别可以达到组织或器官靶向水平、细胞靶向水平、细胞内靶向水