早产儿动脉导管未闭管理中的困惑与思考ppt课件

陶品武解读 早产儿动脉导管未闭管理中的困惑与思考中华儿科杂志 2016 54 01 3 5 目录 1 PDA定义 2 3 血流动力学改变显著PDA 4 PDA是否需要预防性治疗 5 如何选择应用PDA治疗药物 PDA对早产儿机体的影响 6 何为药物干预的最佳时机 7 何为PDA手术结扎指征 动脉导管未闭的定义 动脉导管 ductusarteriosus 原本系胎儿时期肺动脉与主动脉间的正常血流通道 由于此时肺呼吸功能障碍 使来自右心室的肺动脉血经动脉导管进入降主动脉 出生后 肺膨胀并出现气体交换的功能 肺循环和体循环各司其职 不久动脉导管因废用而自闭 一般足月儿出生约10 15小时生理上关闭 80 生后3个月 95 一年内解剖上关闭 如持续不闭合而形成动脉导管未闭 patentductusarteriosus PDA PDA对早产儿机体的影响 PDA在早产儿中更多见 是早产儿中常见的临床问题 出生胎龄越低 PDA发生率越高 出生胎龄28周以下早产儿中PDA发生率高达70 1 PDA严重者可不仅对足月儿有影响 而且对早产儿循环产生更加不利影响 对其存活和预后有较大影响 1 ElHassanNO BirdTM KingAJ etal Variationandcomparativeeffectivenessofpatentductusarteriosuspharmacotherapyinextremelylowbirthweightinfants J JNeonatalPerinatalMed 2014 7 3 229 335 PDA临床表现受到导管大小 分流方向 分流量 肺血管阻力 心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响 PDA直径 1 5mm的小型导管分流量较小 心脏可完全代偿 临床常无明显表现 分流量较大的较粗导管可因左向右分流导致肺充血和体循环盗血 并引起外周脏器灌注不足 临床出现一系列表现 PDA对早产儿的主要不利影响 并发症 1 充血性心力衰竭 Congestiveheartfailure CHF 2 支气管肺发育不良 bronchopulmonarydysplasia BPD 3 脑室内出血 intraventricularhemorrhage IVH 4 坏死性小肠结肠炎 necrotizingenterocolitis NEC 血流动力学改变显著PDA hsPDA 对PDA的管理仍存在很多争议 一般认为hsPDA需积极处理 而非hsPDA可仅观察 尤其在血流动力学改变显著PDA hsPDA 的定义 PDA干预价值 干预的最佳时机 药物干预指征 药物选择与使用方法 手术指征等方面观点纷呈 争论从未停息 2 2 EvansN Pretermpatentductusarteriosus Acontinuingconundrumfortheneonatologist J SeminFetalNeonatalMed 2015 20 4 272 277 关于hsPDA的定义 目前尚无统一的标准 以下标准各有特色 但均存在不够全面的缺陷 Yeh等 3 早期采用心血管系统评分 CVD评分 3分作为hsPDA的标准 Cooke等 4 将hsPDA定义为超声确诊PDA患儿出现临床上和 或 放射学改变证据的心力衰竭 3 YehTF RavalD LukenJ etal Clinicalevaluationofprematureinfantswithpatentductusarteriosus ascoringsystemwithechocardiogram acid base andbloodgascorrelations J CritCareMed 1981 9 9 655 657 4 CookeL SteerP WoodgateP Indomethacinforasymptomaticpatentductusarteriosusinpreterminfants J CochraneDatabaseSystRev 2003 2 CD003745 Malviya等 5 则将hsPDA定义为 超声明确存在 1 左向右分流 或双向双期分流 2 左房与主动脉根部比值 1 3 3 导管直径 1 5mm并且有以下临床征象之一 心脏杂音 水冲脉 心动过速 心前区搏动增强 脉压差增大 呼吸情况恶化 5 MalviyaM OhlssonA ShahS Surgicalversusmedicaltreatmentwithcyclooxygenaseinhibitorsforsymptomaticpatentductusarteriosusinpreterminfants J CochraneDatabaseSystRev 2008 1 CD003951 2007年McNamara和Sehgal 6 依据临床表现和超声指标 提出了一个更详尽 可行的PDA分级标准 近年来被绝大部分研究所采纳 按该标准 如临床分级C3级以上 超声E3级以上 诊断为hsPDA 具有积极干预的指征 该标准虽相对完善 但评价起来较为复杂 6 McNamaraPJ SehgalA Towardsrationalmanagementofthepatentductusarteriosus theneedfordiseasestaging J ArchDisChildFetalNeonatalEd 2007 92 6 F424 427 近年来 人们仍在积极探寻更简单可靠的hsPDA诊断方法 其中BNP被认为与hsPDA存在显著相关性 早期BNP水平越高 hsPDA风险越高 具有较高的敏感度和特异度 且在导管关闭后迅速下降 有望成为PDA评价的重要客观指标 PDA是否需要预防性治疗 由于PDA早产儿有不利的影响 加上极早早产儿和超低出生体重儿中导管自行关闭率较低 重新开放率较高 部分学者主张对其进行PDA预防性治疗 即生后24h内给予布洛芬或吲哚美辛治疗 7 但因存在纳入人群 干预方法的差异 结论也不一致 一项荟萃分析研究显示 8 对极早早产儿和超低出生体重儿进行PDA预防性布洛芬干预 虽可提高早期PDA关闭率 减少后期补救性应用非甾体类药物和手术结扎的风险 但在死亡率和远期合并症如BPD NEC等方面并无差异 而且显著增加了肺动脉高压 消化道出血及穿孔的风险 8 CorderoL NankervisCA DeloozeD etal Indomethacinprophylaxisorexpectanttreatmentofpatentductusarteriosusinextremelylowbirthweightinfants J JPerinatol 2007 27 3 158 163 但也有专家认为 2 即使是短期的导管水平分流 也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响 故预防性治疗的时间应更早 最好生后数小时内进行 但该观点尚缺乏证据支持 有待研究证实 因此 尚无充分证据显示预防性治疗对超低早产儿有益 2 EvansN Pretermpatentductusarteriosus Acontinuingconundrumfortheneonatologist J SeminFetalNeonatalMed 2015 20 4 272 277 如何选择与应用PDA治疗药物 1 吲哚美辛非甾体类药物吲哚美辛使用始于20世纪70年代 是非选择性环氧化酶 COX 抑制剂 可同时抑制COX 1和COX 2的活性 静脉制剂是首选 常用剂量每剂0 2mg kg 间隔12 24h 连用3剂 早期应用可减少IVH几率 9 但肾脏和胃肠道的不良反应较大 9 MentLR OhW EhrenkranzRA etal Low doseindomethacinandpreventionofintraventricularhemorrhage amulticenterrandomizedtrial J Pediatrics 1994 93 4 543 550 2 布洛芬主要作用于COX 2 首剂10mg kg 第2 3剂5mg kg 间隔24h 荟萃分析显示 10 与吲哚美辛疗效方面无差异 但布洛芬在呼吸支持时间 NEC发生率 尿量减少 血肌酐水平等方面有明显优势 自20世纪90年代 布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的趋势 10 OhlssonA WaliaR ShahSS Ibuprofenforthetreatmentofpatentductusarteriosusinpretermorlowbirthweight orboth infants J CochraneDatabaseSystRev 2015 2 CD003481 值得关注的是 与静脉制剂比较 口服布洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异 甚至关闭率还略高于静脉制剂 对肾功能影响也更小 不足之处是在有消化道出血 喂养不耐受或NEC时无法使用 有研究显示持续静脉点滴维持较静脉推注导管关闭率更高 11 也有研究显示 更大剂量布洛芬 首剂20mg kg 第2 3剂10mg kg 间隔24h 可明显降低关闭失败率 14 比37 并不增加合并症发生率 10 10 OhlssonA WaliaR ShahSS Ibuprofenforthetreatmentofpatentductusarteriosusinpretermorlowbirthweight orboth infants J CochraneDatabaseSystRev 2015 2 CD003481 11 GorkAS EhrenkranzRA BrackenMB Continuousinfusionversusintermittentbolusdosesofindomethacinforpatentductusarteriosusclosureinsymptomaticpreterminfants J CochraneDatabaseSystRev 2008 1 CD006071 3 对乙酰氨基酚近年来 对乙酰氨基酚在PDA中的应用前景逐渐受到关注 口服对乙酰氨基酚 15mg kg 6h 次 3d 在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿 有望成为布洛芬的替代药物 12 但该药尚未得到FDA批准 其长期安全性尚需更多研究以证实 12 LeJ GalesMA GalesBJ Acetaminophenforpatentductusarteriosus J AnnPharmacother 2015 49 2 241 246 何为药物干预的最佳时机 一直以来都是争议的焦点 有症状前治疗 早期治疗 和症状后治疗 预期治疗 两种做法 症状后治疗是观察直到患儿出现明显临床体征 如心脏听诊明显杂音 水冲脉和心前区搏动 和 或 临床表现 如呼吸恶化 氧需求增加和呼吸机依赖 时 才开始药物干预 其优点是可减少不必要的药物暴露 缺点是出现明显症状和体征后 PDA对患儿的损伤已然产生 且此时治疗导管关闭率也较低 症状前治疗是指一般在生后3天超声检查后 对较大的导管在出现明显体征和临床症状前即予以治疗 该做法的缺点是暴露于药物的人数增加 一般而言 生后药物使用越早 导管关闭的成功率越高 但2012年发表的一项RCT研究 13 结果发现早期治疗组布洛芬开始治疗时间中位数为生后3d 而预期治疗组为生后11d 预期治疗组49 患儿既不需布洛芬治疗 也无需手术结扎 13 SosenkoIR FajardoMF ClaureN etal Timingofpatentductusarteriosustreatmentandrespiratoryoutcomeinprematureinfants adouble blindrandomizedcontrolledtrial J JPediatr 2012 160 6 929 935 两组在主要转归方面 生后28d内用氧天数 病死率 矫正胎龄36周时需氧率 消化道穿孔 需外科干预的NEC 或 级IVH 败血症及早产儿视网膜病变 ROP 两组均无明显差异 该研究 为单中心研究且样本量较少 同时除药物暴露率更高外 亦未发现症状前治疗组存在更大危险 也未对远期影响进行追踪 故是否预期治疗是最佳的选择值得商榷 有待更多 更大样本的多中心RCT研究以证实 有研究 14 提出超声指导下的PDA早期吲哚美辛治疗 发现可明显降低肺出血发生率 2 比21 IVH发生率 4 5 比12 5 及晚期药物治疗率 20 比40 显示了较高的安全性和有效性 提示以超声或其他生物指标指导下更精准和个体化的治疗或许是未来的方向 14 KluckowM JefferyM GillA etal Arandomisedplacebo controlledtrialofearlytreatmentofthepatentductusarteriosus J ArchDisChildFetalNeonatalEd 2014 99 2 F99 104 何为PDA手术结扎指征 1963年DeCanq报道了首例出生体重1417g的早产儿动脉导管结扎手术 手术结扎是PDA最早的治疗手段 但随着开始于20世纪70年代的药物治疗和药物治疗的进步 需手术结扎的比例逐渐减少 不过手术治疗仍是重要的治疗手段 手术的成功率与预后受到手术技巧 手术方式 团队协作及术后管理等多重因素影响 美国国家儿童健康与人类发育研究所研究显示 15 出生胎龄越小 需手术结扎几率越高 手术结扎指征仍不明确 一般如药物治疗2个疗程无效或存在药物应用禁忌的hsPDA可考虑手术治疗 由于手术治疗存在如术后炎性反应综合征 低血压 喉返神经损伤 气胸 出血 感染等风险 手术的决策更趋向于谨慎 15 StollBJ HansenNI BellEF etal NeonataloutcomesofextremelypreterminfantsfromtheNICHDNeonatalResearchNetwork J Pediatrics 2010 126 3 443 456 Cochrane证据显示 手术结扎与吲哚美辛治疗比较 确实可降低出院前病死率 相对危险度 RR 0 67 可信区间 CI 0 34 1 31 降低导管关闭失败率 RR0 04 CI0 01 0 27 但同时也增加了3 4期ROP发生率 RR3 80 CI1 12 2 93 以及气胸发生率 RR2 68 CI1 45 4 93 16 16 MalviyaMN OhlssonA ShahSS Surgicalversusmedicaltreatmentwithcyclooxygenaseinhibitorsforsymptomaticpatentductusarteriosusinpreterminfants J CochraneDatabaseSystRev 2013 3 CD003951 为寻找更为客观的指标 期待能使用一些生物标志物或超声诊断指标作为手术结扎指征 有研究发现生后5d内BNP 2000ng L的早产儿 大部分需要手术结扎 比值比 OR 52 2 95 CI2 1 1300 0 17 另一项研究将动脉导管内径平方与体重比值作为是否手术指征 9mm2 kg预示应积极手术干预 18 17 MineK OhashiA TsujiS etal B typenatriureticpeptideforassessmentofhaemodynamicallysignificantpatentductusarteriosusinprematureinfants J ActaPaediatr 2013 102 8 e347 352 18 TschuppertS DoellC Arlettaz MiethR etal Theeffectofductaldiameteronsurgicalandmedicalclosureofpatentductusarteriosusinpretermneonates sizematters J JThoracCardiovascSurg 2008 135 1 78 82 最近发表于AnnSurg的大样本的PDA手术结扎资料 纳入的12470例早产儿中 3008例接受了外科结扎 病死率明显低于非结扎组 15 比26 19 美国另一项纳入63208例PDA早产儿的回顾研究显示 共6766例 10 7 接受了手术结扎 在最低出生胎龄及出生体重组 手术结扎者存活率高于未结扎组 20 1