医学免疫学-B淋巴细胞介导的特异性免疫应答.ppt

B淋巴细胞介导的特异性免疫应答 第十三章 nhimmun 主讲人 陆春雪 南华大学医学免疫学教研室 一 B细胞对TD抗原的识别 一 B细胞经由BCR识别抗原 第一节B细胞对TD抗原的免疫应答 BCR功能 B细胞作为抗体产生细胞 其BCR特异性结合抗原 为B细胞活化的第一信号 B细胞作为APC 其BCR特异性结合抗原 B细胞将加工处理的pMHC提呈给Th细胞使其活化 表达CD40L 与B细胞的CD40结合 提供B细胞的活化第二信号 协同刺激信号 BCR对抗原的识别特点 1 不仅能识别蛋白抗原 还能识别多肽 核酸 多糖类 脂类和小分子化合物 2 可特异性识别完整抗原的天然构象 或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象 3 识别的抗原无需经APC的加工和处理 也无MHC限制性 二 B细胞活化需要的信号B细胞活化需双信号 BCR直接识别抗原 由Ig 和Ig 传递特异性识别信号 活化信号1 多种粘附分子对作为活化信号2 CD40 CD40L CD19 CD21 CD81辅助受体使B细胞对抗原刺激的敏感性提高 一 B细胞活化的第一信号 1 第一活化信号由Ig Ig 传入胞内 1 受体交联 膜表面BCR位置及构象改变 Blk Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化 ITAM中的酪氨酸磷酸化 募集活化Syk 类似ZAP 70 BCR复合物 2 胞内信号转导途径 同TCR 磷酯酶C PLC 途径 丝裂原激活的蛋白激酶 MAP激酶 途径 3 激活转录因子 NF B AP 1和NFAT等 的表达参与并调控B细胞激活 增殖相关基因的表达 2 B细胞活化共受体的作用CD19 CD21 CD81以非共价键组成B细胞活化辅助受体作用 增强信号1的转导 增强B细胞对Ag刺激的敏感性100 1000倍 CD19 CD21 CD81复合物 二 B细胞活化的第二信号 多种黏附分子对其中最重要的是CD40 CD40L注 静息T细胞不表达CD40L 活化T细胞迅速表达CD40L 三 细胞因子的作用 IL 4 IL 5 IL 21 四 T B细胞相互作用 一方面 B细胞作为APC活化T细胞 另一方面 活化T细胞可提供B细胞活化必需的第二信号 并分泌多种CKs IL 4 IL 5 IL 21等 协助B细胞进一步活化 增殖 分化 三 B细胞的增殖和终末分化 一 Th对B细胞的辅助方式 TD抗原诱导的B细胞免疫应答必须有Th细胞参与 Th细胞为B细胞的活化提供第二活化信号 三 B细胞的增殖和终末分化 活化Th CD40L CD40 B 一 B细胞分化的抗原依赖期 B细胞的分化可分为抗原依赖期和抗原非依赖期 Th与B细胞直接接触 Th2和Tfh释放细胞因子 促进B细胞增殖 分化 Th1分泌IL 2 IFN Th2分泌IL 4 5 6 分泌的IL 21促进B细胞增殖 分化 主要为分泌的CKs辅助B细胞活化 Th辅助B细胞的部位 外周淋巴器官的T细胞区 生发中心 二 B细胞增殖形成生化中心 Th细胞对B细胞辅助作用的发生机制 TD Ag 被APC捕获 抗原被加工处理 部分抗原保留在APC表面 迁至T细胞区 特异性B细胞BCR识别特异性T细胞TCR识别抗原构象决定基APC表面的肽 MHC II T细胞与B细胞直接接触并辅助B细胞激活 Tfh FDC 滤泡树突状细胞 follicularDC FDC 非骨髓来源 不表达MHCII类分子 高表达Fc受体和补体受体 CR 作用 捕获浓缩聚集抗原 B细胞识别结合滤泡辅助T细胞 follicularhelperTcell Tfh CD4 产生IL 21和少量IL 4 IFN Y作用 促进B细胞分化为浆细胞 产生抗体和Ig类别转换 三 B细胞在分化中心的分化成熟 1 抗原受体的修正 在生发中心 借BCR的V D J基因二次重排 对BCR作修正 称为受体修正 receptorrevision 以此消除自身应答性B细胞 2 体细胞高频突变 somatichypermutation 次级淋巴器官生发中心的母细胞在每次分裂中 其IgV区基因中大约每1000bp中就有一对发生突变 突变频率远高于其它已知体细胞 约为10 10bp 体细胞高频突变只发生在抗原刺激后 且只发生在成熟B细胞重排过的V基因上 它是造成BCR或抗体多样性的机制之一 这种突变多为点突变且并非完全随机 即 只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞 才能有效地结合抗原 并在抗原特异的Th辅助下增殖 产生高亲和力的抗体 3 Ig亲和力成熟 affinitymaturation 4 Ig类别转换 classswitching B细胞在IgV基因重排完成后 其子代B细胞均表达同一个IgV基因 但IgC基因的表达 在子代B细胞受抗原刺激增殖 成熟的过程中是可变的 可变区相同 而Ig类别发生变化的过程就称为Ig类别转换 很多情况下B细胞在增殖的同时也发生分化 活化B细胞 体积增大 mIgD消失 静息B细胞同时表达mIgM和mIgD 表达IL 2 4 5等新的细胞因子受体 增殖中的B细胞又表达IL 6 IL 10和IFN 等细胞因子受体 浆细胞的形成浆细胞 抗体形成细胞 antibodyformingcell AFC 不表达BCR和MHCII类分子作用 分泌特异性抗体记忆B细胞的产生记忆B细胞 memoryBcell Bm 作用 参与再次应答 四 B细胞的终末分化 TD抗原 APC摄取 处理 提呈抗原 BCR识别抗原B细胞表位 B Th间协同刺激分子作用 Th细胞活化 分泌IL 2 IL 4 IL 5 IL 6 IL 21 B细胞活化 增殖 分化 记忆Bcell 活化信号1 活化信号2 B细胞对TD抗原的初次应答 B细胞对TD抗原的再次应答 TD抗原 记忆Bcell Bcell充当APC TCR 抗原肽 MHC II B7 CD28 细胞因子 活化信号1 活化信号2 活化信号1 活化信号2 Th2细胞活化 CD40L CD40 BCR 抗原肽复合物 细胞因子 记忆Bcell 记忆B细胞活化 增殖 分化 Tfh细胞活化 第二节B细胞对TI抗原的免疫应答 TI抗原分为TI 1和TI 2抗原TI 1抗原被称为B细胞丝裂原 高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖 分化 低浓度可特异性地与BCR结合TI 2抗原为细菌胞壁与荚膜多糖 只能激活成熟的B细胞 应答的细胞主要是B1细胞 一 B细胞对TI 1Ag的应答TI 1Ag既与BCR结合 也与丝裂原受体结合B细胞是否成熟均可被激活 产生低亲和力IgM型抗体无需Th细胞辅助无Ig类别转换 抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成 二 B细胞对TI 2Ag的应答TI 2Ag多为细菌胞壁与荚膜多糖 有高度重复表位 适宜的mIg广泛交联激活成熟B细胞 且主要是B1细胞T细胞分泌细胞因子有增强B1细胞免疫应答作用有Ig类别转换 可产生IgM IgG抗体 第三节体液免疫应答的一般规律 一 初次应答 初次用适量Ag免疫动物 需经一定潜伏期才会在血中出现Ab 其含量低 持续时间短 很快下降 该现象称初次应答 潜伏期 抗原刺激后 血清中能测到特异性抗体之前的一段时间 对数期 抗体量呈指数增长 平台期 血清中抗体浓度既不增高 也不减少 下降期 抗体合成速率小于降解速率 血清中抗体浓度慢慢下降 抗体产生的四个阶段 潜伏期 对数生长期 平台期 下降期 二 再次应答 二次应答 免疫记忆 若在Ab下降期再次以相同Ag免疫时 抗体出现的潜伏期较初次应答明显缩短 抗体含量上升 维持时间长 该现象称再次应答 再次应答与初次应答的不同之处 p117 潜伏期短 大约为初次应答的一半 抗体浓度增加快 到达平台期快 平台高 时间长 抗体维持时间长 下降期持久 抗体可持续存在数月或数年 诱发二次应答所需抗原量较少 产生的抗体主要为IgG 抗体的亲和力高 且较均一 初次应答主要为低亲和力IgM 再次应答需用相同抗原再次刺激 初次应答和再次应答示意图 再次应答发生的条件 TD Ag Bm的存在 临床应用 死疫苗 类毒素等 多次接种 制备免疫血清 多次免疫 第四节B细胞介导的体液免疫应答效应 效应分子 特异性抗体正常应答效应 1 中和作用2 激活补体作用3 调理作用4 ADCC5 局部黏膜