发育药理学——药物在小儿体内的作用特点.doc

发育药理学药物在小儿体内的作用特点:.l堕.目w0RLDCLIN1CALDRUGS囝口国四巳药物在llUL傩占郜匡利女学附属北京Jcl重膊陀魏国叉幸昆睁4,J不同年将阶殴发喜的变化.对药物的体内处置南极影响.本文l用”发育药理掌这骧斩的轧念.从药物在小儿体内吸性分布,代谢和排泄的药物动力学程,综述药忉&小fl体内的作用特点媸自药理学;小儿用药;特点育药理学(developmenalpllrmacology)是近年来发展起的一个新的药理学分支.专门和作片j的自身规律并加综合忻和I用作者简介奠重首都料走擘属JL币JL11”院任葛师.中同筠学台院蒴学专业番曼空儿科药学专业蛆副蛆氍.儿科转学杂毒到士编.琦主任医.教授.降生导9rb现骨首都人学H儿京1童医院刖院长.中华医学台儿科学升岳画员蘸秘拈长.学去儿科学会感染学蛆副蛆嚏,I中圈舟蹙IRIi标R码1Alf支_编号lIt一81l【)lL:J2004Vb1.25NO.6世?界?临?床?药?物药物在d,JL体内的处置WRLDCLINICALDRUGS由于d,JL处于生长发育阶段,各年龄段体内的生理生化过程有所不同,因此,同一药物在d,JL体内的吸收,分布,代谢及排泄过程不仅与成人不同,而且在小儿各年龄阶段也有所不同.)药物的吸收血管外给药是儿童常用的给药途径,如:口服,透皮和吸入给药等,经上述途径给药,药物必须经过化学,物理,机械和生物屏障才能被吸收.因此,胃肠道,皮肤,肺树状结构等具有吸收功能的人体表面处于不同的发育阶段可影响药物的生物利用度【1】.口服给药小儿胃肠道处于发育阶段,胃酸水平不足,pH值相对偏高,胃排空时间长及肠蠕动缓慢等,均可致药物生物利用度改变,所以小儿药物吸收率与成人不同.胃肠道不同部位管腔内pH的改变,可直接影响药物的稳定性和解离度,进而影响可有效吸收利用的药物量.新生儿由于基础产酸和胃分泌功能弱,胃液pH值相对偏高(pH>4),之后随年龄增长胃液pH值逐渐降低,直到23岁才稳定在成人水平.新生儿,婴儿口服对酸不稳定的药物,如青霉素G,阿莫西林,生物利用度较高.而弱酸性药物,如苯妥英钠,苯巴比妥,利福平等在偏碱性环境下解离度增大,其胃粘膜吸收减少,生物利用度降低,为达到有效血药浓度,新生儿,婴儿通常需加大口服剂量【”.胃排空和肠蠕动使药物从胃运送到小肠,并沿着小肠粘膜表面扩散,婴JLi:l:l生后,胃窦收缩的协调性很快改善,出生后1周胃排空明显增加2】.同时,整个婴儿期,肠运动活性不断成熟,肠蠕动频率,振幅和收缩传播间期增加.对一些药物(如:苯巴比妥,氨苯磺胺,地高辛)吸收和生物利用度的研究提示,婴儿的胃肠道吸收功能大约于4月龄时基本成熟【.总之,新生儿和小婴儿药物的吸收率大多hLJL童低,因此,小婴儿达到最高血药浓度所需的时间较长.胆道功能具有年龄依赖性,婴幼儿胆盐向肠腔内转运不成熟,导致-I-二指肠内的胆盐水平低(尽管血中水平超过成人),影响亲脂性药物的溶解和吸收.人们通常认为新生儿,小婴儿小肠表面积小,但与其他人体指标与成人的差距相比,d,JL整个生长发育过程中平均小肠长度与成人值的百分差较小.小肠绒毛在妊娠8周时开始形成,20周时成熟,提示小肠表面积的减少对药物的小肠吸收影响不大.出生后最初28周,内脏血流量的变化,可以改变小肠粘膜两侧药物浓度差,也可影响药物吸收【?引.透皮给药早产儿,新生儿和婴幼儿皮肤角化层薄,药物穿透性高;整个儿童期相对于成人具有较大的皮肤灌注和表皮水化潜力6?刀;婴幼儿体表面积与体重的比率远超过成人;因此,婴幼儿以及儿童有较强的药物透皮吸收能力.婴幼儿局部外用糖皮质激素,抗组胺药和抗菌药物时,全身相对用量较成人大,潜在危险性增大,可出现全身性毒性反应.例如:治疗婴幼儿尿布湿疹时,局部应用的糖皮质激素或硼酸,可经破损皮肤吸收而致中毒;婴幼儿皮肤上敷贴磺胺类药物,后者吸收后可引起高铁血红蛋白血症等毒性反应【.脯内给药(吸入给药)近年来,d,JL吸入用药逐年增加.虽然,这种给药途径的优势在于可直接将药物送到作用部位并发挥局部作用,但其也具有全身作用.发育阶段肺结构及其换气功能的变化极易影响肺内给药后药物的沉积和随之发生的全身吸收.目前的研究多集中在吸入药物在肺内的转运和沉积方式上,对药物肺部吸收率的研究很少【.血管内给药(静脉给药)此为新生儿及婴幼儿吸收最快,疗效最可靠的给药方法之一.值得注意的是,许多常用药物的渗透压较高,在短期内注射可引起高渗血症,对新生儿危害很大.常用的高渗药物有:青霉素G钠,头孢唑林,氨苄西林,维生素C,维生素B6,维生素K,氢化可的松,20%甘露醇,多巴胺,酚磺乙胺(止血敏),卡络柳钠(安络血),6一氨基己酸,5%碳酸氢钠和25%硫酸世?界?临?床?药?物2o04Vo1.25No.6wORLDCLINICALDRUGS镁等.肌内注射给药新生儿骨骼肌血流量小,肌肉收缩无力(影响药物扩散),肌内给药的药物吸收率较低.此外,由于可致局部感染和硬结,所以新生儿最好不要肌内给药.也有报道,有些特殊药物(如:阿米卡星,头孢噻吩),新生儿和婴儿肌内给药的吸收比儿童更好.直肠给药新生儿,小婴儿直肠给药可提高生物利用度,且比口服给药起效快.但新生儿,小婴儿却不宜使用栓剂,因其直肠的蠕动收缩较成人快且幅度大,使用直肠内给药容易被逐出【10】.从而减少药物的吸收,如红霉素栓和对乙酰氨基酚栓.药物分布体液量变化对药物分布的影响不同年龄段人体结构的差异,改变了药物可能分布到的生理空间,与成人相比,小儿有相对较大的细胞外液和体液空间,体液量较大,且年龄越小,体液总量占体重百分比越大.其结果是水溶性药物血浆峰浓度降低,同时药物代谢与排泄减慢.此外,儿童对影响水盐代谢或酸碱代谢的药物特别敏感,容易中毒.詹肪含量特点的影响脂肪含量多少影响脂溶性药物的分布与再分布.婴幼儿与新生儿一方面体脂含量低,脂溶性药物与之结合少,分布容积小,使血浆游离药物浓度高;另一方面,脑富含脂质,占体重百分比大,加之血脑屏障发育不完善,因此,脂溶性药物易分布入脑,故而可出现神经系统不良反应.直浆蛋白水平的影响血浆白蛋白和o(.酸性糖蛋白影响高蛋白结合率药物的分布,新生儿与婴幼儿血浆蛋白水平较成人低.尤其初生新生儿血浆中的甲胎蛋白与药物的亲和力更低.因此,对新生儿和小婴儿,必须注意药物与蛋白结合率问题,避免血浆游离药物浓度过高致不良反应.生物屏障的影响有资料提示,药物通过被动扩散进入中枢神经系统具有年龄依赖性,主要是新生儿和小婴儿血脑屏障不完善.对药物通透性增加.因此,新生儿和小婴儿对吗啡,可待因,哌替啶(度冷丁)等特别敏感,易致呼吸中枢抑制.药物代谢不同发育阶段的儿童,其肝血流量供应,肝细胞对药物的摄取以及药物代谢酶的活性,均与成人有差异,而与发育有关的药物代谢酶活性,是影响药物生物转化特异性的直接作用者】.初生婴儿,一些与药物代谢有关的酶活性较低,致使药物代谢消除速率减慢.随着年龄的增长.代谢酶系迅速发育,一般认为婴儿在6个月左右可接近成人水平,随后代谢能力继续增加并超过成人,约在23岁时降到成人水平.这些酶包括:葡萄糖醛酸转移酶(UGT),新生儿由于该酶功能低下,体内胆红素不能充分与葡萄糖醛酸结合,可引起高胆红素血症;代谢受其影响的药物还有地西泮,苯妥英钠,洋地黄毒苷等.肝微粒体羟基化酶,是参与氧化反应的一种酶,代谢受其影响的药物有地西泮,苯巴比妥,苯妥英钠等.细胞色素氧化酶(CYP),代谢受其影响的药物有磺胺类,萘啶酸,多粘菌素E,非那西丁,对乙酰氨基酚,水杨酸酯,强心苷,甲状腺素,巴比妥类,可待因,异烟肼等.血浆或组织中的脂酶,该酶活性较低,代谢受其影响的药物有阿司匹林,普鲁卡因,氨苄西林等.苯妥英的生物转化由CYP2C9和CYP2C19完成【121.早产儿苯妥英的生物半衰期(f:I)延长(大约75小时),足月新生儿出生第一周降至大约20小时,第二周降至大约8小时.咖啡因和茶碱是靠CYP1A2代谢的,大于4个月的婴儿,咖啡因的血浆清除率接近成人水平,6个月婴儿的茶碱血浆清除率可以超过成人水平.对乙酰氨基酚的代谢酶是UGT1A6和UGT1A9,其葡萄糖醛酸化过程新生儿和婴幼儿较青春期青少年和成人低【1l.总之,与成人相比,10岁以下儿童的血浆清除率随年龄增长而增加,因此,需要严格根据小儿年龄和体重确定给世?界?临?床?药?物药剂量.WRLDCLINICALDRUGS药物的肾脏排泄小儿肾脏重量与体重之比较成人大,新生儿肾组织结构未发育完全,肾功能的成熟是一个动态的过程,开始于胎儿器官形成期,于儿童早期完成.新生儿肾脏有效循环血量及肾小球滤过率均较成人低30%40%,812个月时接近成人水平【.出生时肾小管分泌不成熟,出生后1年达到成人水平.不同年龄肾功能的显着不同主要影响经肾脏排泄的药物的血浆清除率,肾功能差时,药物排泄慢,可致血药浓度增高.因此,应该根据肾功能建立适应不同年龄的给药剂量计算方法.例如:妥布霉素主要由肾小球滤过排泄,早产儿需要3648小时的给药间隔.而足月儿间隔一般为24小时【.忽视肾功能的个体差异,忽视据此调整氨基糖苷类抗生素的剂量可导致婴幼儿血药浓度达到潜在毒性水平.对于主要经肾脏排泄的药物,临床必须根据不同年龄设计个体化的治疗方案.结论近十几年来,儿科临床药理学的进展.”发育药理学”的提出和发展,提高了人们对生长发育影响药物体内处置和作用的认识,但伦理上难以接受药物实施儿童临床研究,新药的儿童I期资料很少,故很多药物用于儿童的耐受性,安全性,药物动力学资料等都还是未知数,所以多数药物的剂量,药物动力学/药效学参数是用成人参数折算来的,将只经成人临床评价就推向市场的新药直接用于儿童是有很大风险的,因此在儿科不提倡盲目使用新药,真正实现给小儿提供安全有效的药物治疗的最终目标,还需不懈的呼吁和努力.参考文献1.KeamsGL.AbdelRahmanSM,AlanderSW.etaLDevelopmentalpharma?cology-drugdisposition,action.andtherapyininfantsandchildren.NEnglJMed,2003,349(121:1157?11672.IttmannPI.AmarnathR,BersethCL.Maturationofantroduodenalmotoractivityinpretermandterminfants.DigDisSci.1992.37(1):14193.BersethCL.Gestationalevolutionofsmallintestinemotilityinpretermandterminfants.JPediatr,1989,115(4):646.6514.YanowitzTD.aoAC,PertigrewKD,etaLPostnatalhemodynamicchangesinvery-low-birfhweightinfants.JApplPhysiol,1999.87(11:370-3805.MartinussenM,BrubakkAM,VikT,etaLMesentedcbloodflowvelocityandnsrelationtotransitionalcirculatoryadaptationinappropriateforgestationaiagepreterminfants.PediatrRes,1996,39(2):275-2806.OkahFA,WickettRR,PickensWL,etaLSurfaceelectricalcapacitanceasanoninvasivebedsidemeasureofepidermalbardermaturationinthenew.bominfant.Pediatrics,1995,96(4Pt1):688-6927.FluhrJW,PfistererS,GloorM.Directcomparisonofskinphysiologyinchildrenandadultswithbioengineeringmethods.PediatrDermatol,2000.17(6):436-4398.江文德,石京山.药物吸收,体内分布和细胞膜屏障作用.李家泰主编:临床药理学,第2版.北京:人民卫生出版社,1998:47-629.Schiller-ScotlandCF,HlawaR,GebhartJ.Experimentaldatafortotaldepo-sitionintherespiratorytractofchildren.ToxicolLett,1994,72(1-3):13714410.DiLorenzoC,FloresAF,HymanPE.Age-relatedchangesincolonmoUl.JPediatr,1995,127(4):593?59611.McCarverDG.HinesRN.Theontogenyofhumandrugmetabolizingenzymes:phaseIIconjugationenzymesandregulatorymechanisms.JPharmacolExpTher,2002,300(2):361-36612.BajpaiM.RoskosLK,ShenDD,eta1.RulesofcytochromeP45