促红细胞生成素潜在细胞保护作用的研究进展

精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创1/12促红细胞生成素潜在细胞保护作用的研究进展【关键词】促红细胞生成素潜在性细胞保护作用促红细胞生成素ERYTHROPOIETIN，EPO是由胚胎肝脏和成人肾脏分泌的一种低分子糖蛋白。传统认为EPO在体内主要功能是促红系分化增殖、促进造血。近年来大量研究结果证实，EPO是细胞因子超家族成员之一，具有多种非造血作用抗凋亡、抗氧化应激、促血管生成、调节炎症和促干细胞迁移等作用1；更有潜在的细胞保护作用，广泛应用于心脑血管等非肾性缺血细胞保护2，3。现对其在心脑血管等系统的潜在保护作用研究进展综述如下。对神经细胞的保护作用近年来的研究发现EPO及其受体ERYTHROPOIETINRECEPTOR，EPOR除主要分布于循环血液中调节红细胞生成外，在人和啮齿类动物的大脑中也广泛存在，主要分布于海马及大脑皮层中的神经元和神经胶质细胞中其中EPO及EPO睷在神经元和星形细胞中均有表达，而小胶质细胞仅有EPO睷的表达，少突胶质细胞EPO及EPO睷均无表达4。目前大量体外实验及体内各种脑损伤缺血缺氧模型实验进一步证实EPO具有神经营养作用及神经保护作用SPANDOU等5研究发现，于损伤前24小时开始每天给予大剂量的EPO2000030000U/KG能有效地减轻大鼠实验精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创2/12性新生儿缺氧缺血性脑病诱导的脑损伤，促进短期功能恢复。KAPTANOGLU等6研究发现，EPO能抑制大鼠脊髓损伤引起的运动神经元凋亡，且能改善运动功能，减轻脂质超氧化反应。HOKE等7发现轴突受到损伤时与周围神经病变模型中，其周围的雪旺细胞分泌EPO，与轴突上的EPO睷结合，从而保护轴突避免神经元退行性病变。YATSIV等8研究发现，EPO能改善鼠闭合性脑外伤引起的运动及认知功能障碍，减轻炎症反应、轴突变性及细胞凋亡。EPO发挥细胞保护作用的可能作用机制是在许多不同的体内外细胞损伤模型中，EPO均具有抗凋亡，抑制炎性反应，抗氧化应激等神经保护作用。KUMRAL等9研究发现，EPO可通过下调促凋亡基因BAX，DP5的表达，上调抗凋亡基因BCL2的表达，抑制新生儿缺氧缺血性脑损伤引起的细胞凋亡。孟宪栋等10制作短暂性全脑缺血模型,研究EPO对大鼠脑缺血后学习记忆能力的保护机制。结果EPO组大鼠学习记忆能力次，次明显高于生理盐水组次，次P，其海马区CYTC分布较生理盐水组明显增强P。提示EPO可以促进全脑缺血后大鼠学习记忆恢复，可能与抑制CYTC从线粒体向胞浆释放有关。EPO发挥神经保护作用主要通过以下2个环节活化特异性受体、激活下游的信号转导通路。研究表明，EPO抗前体红细胞凋亡过程中可能涉及以下几条信号通路精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创3/12MAPK，PI3K和BCL2家族C1。外源性EPO可以引起体外培养的皮层神经元及PC12细胞中P38，ERK和JNK信号分子活化，提示EPO的保护作用确实可能与这些通路有关11，12。组织化学方法证实，EPO可以使缺血脑区中JAK2，ERK12及AKT通路活化，使BEL瞂L高表达，同时使神经元内诱导型NOS水平降低。当EPO与EPO受体相结合激活JAK2后，可抑制核因子磷酸化，使NF睰B移位入核，转录NF睰B依赖的凋亡抑制因子X睮AP和C睮AP，从而抑制凋亡发生4。而脑室内注射特异性EPO睧通路阻断剂/2PD98059AKTWORTMANNIN，可减弱外源性EPO的神经保护作用，表明此两条通路是EPO实现神经保护作用所必需的11。另外，也有研究发现外源性EPO保护多发性硬化模型大鼠的视神经节细胞作用可能与/AKT通路有关12。对心血管的保护作用RIBATTI等13研究发现EPO能通过促进血管内皮细胞增生和增加基质金属蛋白酶2生成介导早期血管生成以及促进细胞分化介导晚期血管生成。JAQUET等14用心肌的内皮细胞进行试验比较EPO和血管内皮生长因子VEGF的血管生成作用，发现EPO和VEGF具有同等的血管生成能力，证实RH睧PO在血管生成过程中起重要作用。经研究证实，EPO的抗心肌凋亡作用可以改善心室重构，改善心功能，缩精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创4/12小心肌梗死面积。BULLARD等15利用离体大鼠心脏缺血/再灌注模型，研究发现再灌注期间，每周一次给予EPO，和生理盐水对照组比较不能够显著减少心肌梗死面积VS；然而每周三次给药，能够显著减少心肌梗死面积VS，P。BULLARD等16证实，在给孤立的缺血的兔心脏恢复血液灌注的同时给予EPO可以减少梗死面积，在活体开胸兔模型，EPO治疗组和对照组比较，缺血再灌注损伤显著降低P，这种作用是通过ERK和PI3K途径实现的。YE等17研究发现，RHU睧PO可以通过抑制凋亡和降低梗死后血流动力学功能治疗心肌梗死。国内有报道18EPO对大鼠心肌缺血再灌注损伤具延迟保护作用，其作用机制与抑制心肌细胞的凋亡有关。SHIN等19观察了大剂量的促红细胞生成素对心肌梗死的作用，发现即使大剂量给药患者也能很好的耐受，其不良反应仅仅是肝转氨酶和血红蛋白水平升高，停药3个月后就可以恢复，因此用药可能是安全的。国内外学者进行了大量研究，秦川等20认为EPO预处理缺血/再灌注的大鼠心肌24小时，能够明显抑制血清心肌酶的升高，其中CK睲B作为心肌组织特异性酶，其血清浓度的升高直接反映心肌损伤程度，从而表明EPO预处理能够抑制心肌酶的漏出并减轻心肌细胞损伤和死亡；抑制心肌MDA含量的升高，抑制氧自由基精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创5/12的产生，减轻心肌过氧化损伤。对肝/肺等细胞的保护作用SEZGIN等21研究肝缺血/再灌注损伤时发现EPO预处理能减少血肿瘤坏死因子、白介素2的生成，从而减轻肝脏的损害。王氏等报道22RHEPO2能够减轻慢性高氧肺损伤病理改变，改善肺泡发育，保护或促进肺微血管生长，增加高体积分数氧暴露肺组织血管内发生长因子VEGF表达，对慢性高氧肺损伤有一定保护和预防作用。对急性肾损伤的保护作用肾脏缺血引起的急性肾衰竭ACUTERENA1FAILURE，ARF，目前多叫急性肾损伤ACUTEKIDNEYINJURY,AKI，在临床上非常常见，其病死率高达507023，究其主要原因，此时多伴严重感染或者是合并多脏器功能障碍综合征，机体内众多细胞因子被激活，包括各种氧化应激、血管活性介质、炎症介质等，其作用呈网络状扩散。ARF病理改变传统上认为是急性肾小管坏死，但近年来研究表明，肾小管上皮细胞凋亡也在其中发挥重要作用24。最近有报道,EPO可以抑制AA所刺激的肾小管上皮细胞TGF拨梁虯NGIIMRNA的过高表达25。易善红报道了EPO对失血性休克大鼠肾损伤的保护作用，发现EPO可提高SOD，降低IL6水平，对肾缺血再灌注损伤具有保护作用26。PARK等27回顾性队列研究评估了精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创6/12187例合并急性肾衰竭并需接受肾脏替代治疗的患者使用EPO的情况，其中71例接受了EPO治疗，116例未接受EPO治疗。结果表明，使用EPO并未减少红细胞悬液的输注，EPO治疗组肾脏功能的恢复并不优于非EPO治疗组，而住院存活率则在EPO治疗组更高，但并无统计学差异。研究者据此得出结论，虽然EPO治疗并未减少血制品的应用，也未增加肾脏恢复的几率，但该项研究中37接受EPO治疗的患者其治疗剂量差别较大，提示有必要对此类患者进行前瞻随机对照研究来进一步评价重症患者应用EPO的益处，查国内未见报道。因此,进一步探讨EPO治疗急性肾损伤，探讨其临床疗效、副作用及可能的机理，企望找到EPO应用于临床治疗AKI的依据。总之，尽管近来研究证实EPO可以阻止内皮细胞和心脑等缺血细胞的凋亡，促进新生血管生成。但是，EPO治疗心脑肾缺血性疾病尚缺少大规模临床试验，有待进一步研究。【参考】1ERYLHROPOIELINANDMYOCARDIALPROTECTIONWHAISNEWJFUNDAMCLINPHARMACO1,2005，1944394462SCHWARTZENBEGS，BENSBOSHANJ，KEREN精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创7/12G，ETROLEOFERYTLUOPOIETININMYOCARDIALPROTECTIONPOTENTIALMECHANISMSANDAPPLICATIONSJEXPERTREVCARDIOVASCTHER，2006，4141503KUMRALA，TUGYANK，GONENCS，ETEFFECTSOFERYTHROPOIETINAGAINSTETHANOLINDUCEDAPOPTOTICNEURODEGENARATIONANDOXIDATIVESTRESSINTHEDEVELOPINGC57BL/6MOUSEBRAINJBRAINRESDEVBRAINRES，2005，16021461564王静，初桂兰促红细胞生成素的神经保护作用J国外医学生理、病理科学与临床分册，2004，2432142165SPANDOUE，SOUBASIV，PAPOUTSOPOULOUS，ETPREVENTSHYPOXIA/ISCHEMIAINDUCEDDNAFRAGMENTATIONINANEXPERIMENTALMODELOFPERINATALASPHYXIAJNEUROSCILETT,2004,366124286KAPTANAGLUE，SOLAROGLUI，OKUTANO，ETNEUROPROTECTIONAFTERACUTESPINALCORDINJURYIN精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创8/12RATSEFFECTONLIPIDPEROXIDATIONANDEARLYUHRASTRUCTURALFINDINGSJNEUROSURGREV，2004，2721131207HOKEA，KESWANISCNEUROPROTECTIONINTHEPNSERYTHROPOIETINANDIMMUNOPHILINLIGANDSJANNNYACADSCI，2005，10534915018YATSIVI，GRIGORIADISN，SIMEONIDOUC，ETNEUROPROTECTIVE，IMPROVESFUNCTIONALRECOVERY，ANDREDUCESNEURONALAPOPTOSISANDINFLAMMATIONINARODENTMODELOFEXPERIMENTALCLOSEDHEADINJURYJFASEBJ，2005，1912170117039KUMRALA，GENCS，OZERE，ETA1ERYTHROPOIETINDOWNREGULATESBAXANDDP5PROAPOPTOTICGENEEXPRESSIONINNEONATALHYPOXICISCHEMICBRAININJURYJBIOLNEONATE，2005，89320521010孟宪栋,罗晓红,陈俊抛，等促红细胞生成素对脑缺血大鼠学习记忆的保护作用及其机制J中国行为精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创9/12医学科学，2007,16429930111MELONIBP，TILBROOKPA，BOULOSS，ETPRECONDITIONINGINNEURONALCULTURESSIGNALING，PROTECTIONFROMINVITROISCHEMIA，ANDPROTEOMICANALYSISJJNEUROSCIRES，2006，83458459312SATTLERMB，MERKLERD，MAIERK，ETEFECTSANDINTRACELLULARSIGNALINGPATHWAYSOFERYTHROPOIETININARATMODELOFMULTIPLESCLEROSISJCELLDEATHDIFER，2004，11SUPPL2SL8119213RIBATTID，PRESTAM，VACCAA，ETERYTHROPOIETININDUCESAPORANGIOGENICPHENOTYPEINCULTUREDENDOTHELIALCELLSANDSTIMULATESNEOVASCULARIZATIONINVIVOJBLOOD，1999，93262714JAQUETK，KRAUSEK，TAWAKOLKHEDALM，ETANDVEGFEXHIBITEQUALANGIOGENICPOTENTIALJ精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创10/12MICROVASCRES，2002，64229633315BULLARDAJ，YELLONERYTHROPOIETINTREATMENTLIMITSINFARCTSIZEINTHEMYOCARDIUMINVITROJCARDIOVASCDRUGSFHER，2005，19533333616BULLARDAJ，GOVEWALLAP，YELLONPROTECTSTHEMYOCARDIUMAGAINSTREPERFUSIONINJURYINVITROANDINVIVOJBASICRESCARDIOL，2005，100539740317YEL，DUX，XIAJ，ETOFRHUEPOONMYOCYTEAPOPTOSISANDCARDIACFUNCTIONFOLLOWINGACUTEMYOCARDIALINFARCTIONINRATSJHUAZHONGUNIVSCITECHNOLOGMEDSCI，2005，251555818杨迪成肖明第卢成宝，等促红细胞生成素心肌保护作用的实验研究J上海医学，2007,30212119SHINDH，KWONYI，CHOISI，ETTENTIMES精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创11/12OVERDOSEADMINISTRATIONOFRECOMBINANTHUMANERYTHROPOIETINUPTO318，000UNITADAYINACUTEMYOCARDIALINFARCTIONREPORTOFTWOCASESJBASICCLINPHARMACOLTOXICOL，2006，98222222420秦川，肖颖彬，钟前进，等EPO预处理对心肌缺氧复氧损伤保护作用的研究J重庆医学，2005，34573473721SEZGINY，ERSINA，CIGDEMT，ETPROTECTIVEEFFECTOF