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第十二章治疗性研究证据的评价与应用 韩文婷流行病学教研室 第一节治疗性研究概述 干预药物或手术治疗 生活方式和社会活动个体和群体的医疗活动治疗和预防治疗性研究 考察防治性措施疗效和安全性的研究称为治疗性研究 由治疗性研究提供的临床证据称为治疗证据 一 治疗性研究常用的设计方案 描述性研究病例对照研究队列研究自身前后对照研究交叉试验非随机同期对照试验随机对照试验 RCT RCT的特点 随机分配研究对象有同等机会进入试验组或对照组常用的随机分配方法包括 简单随机 分层随机 区组随机法设定对照组所谓对照是指设立条件相同的一组对象 接受某种与试验组不同的治疗措施 其目的是与试验组的结果进行对比 以证明两者间是否存在差异和差异的程度 对照形式 同期对照 自身对照 历史性对照 配对对照 RCT的特点 优点1 有效防止选择偏倚 试验组和对照组的基线可比性好2 有标准化的治疗措施和判效标准3 研究结果真实可靠缺点1 研究费时费力2 研究对象的代表性存在局限3 研究结果的外延性存在局限 二 影响治疗性研究结果的因素和对策 机遇和偏倚样本大小依从性向均数回归现象沾染和干扰霍桑效应 一 机遇和偏倚 机遇 chance 随机误差 指由于抽样造成的试验结果与真实值的差异 大小用统计法进行估计无方向性不可避免偏倚 系统误差 指由于研究人员 设备或研究方法等因素导致研究结果系统偏离真实值 有方向性 可以避免 包括选择偏倚 信息偏倚 测量偏倚 混杂偏倚 二 样本大小样本大小直接反映受机遇影响的程度 三 依从性 compliance 指研究对象按研究要求执行医嘱的客观应答程度 提高依从性的措施 1 加强患者依从性的教育2 尽量选择简单 易行的治疗方案3 提高医务人员的服务态度和医疗技术水平4 及时处理药物不良反应等 四 向均数回归现象 regressiontothemean 指某些具有异常测量指标的患者即使不接受治疗 在其后连续测量中这些指标也有向正常值接近的趋势 造成治疗有效的假象对同一个体相关测量指标在相同条件下和不同时间多次测量后取其均值可以减小其对结果的影响 五 沾染和干扰 沾染 contamination 指对照组研究对象有意或无意接受了试验组的治疗 例 在观察应用小剂量阿司匹林预防暂时性脑缺血发作及脑卒中的研究中 可能因对照组成员多次应用阿司匹林治疗感冒而出现沾染 后果 两组差异减小 干扰 co intervention 指试验组或对照组的研究对象接受了试验措施以外的其他处理 从而人为地影响试验措施的疗效 例 在非盲法对照试验中有意无意地对试验组患者加强指导 咨询 帮助 导致增加了直接影响最终结局的结果 沾染和干扰可通过双盲和三盲加以避免 六 霍桑效应 Hawthorneeffect 指研究过程中 研究者可能对自己感兴趣的研究对象给予更多关注 导致有意或无意地夸大治疗效果 避免方法 设立对照 采用双盲或三盲设计 第二节提出需要解决的临床问题 患者 男性36岁 因 突发左侧腰部疼痛伴血尿1天 就诊入院前1天活动后突发左侧腰部疼痛 伴全程肉眼血尿 无尿频 尿急 尿痛 发热 寒战等症状 查体 左中输尿管点压痛 腹部彩超提示左侧输尿管结石 无尿路畸形和前列腺长大 临床诊断 左侧输尿管结石药物排石治疗是常用的治疗尿路结石的手段 其中 受体阻滞剂和钙离子拮抗剂都是常用的药物 两者孰优孰劣 对患输尿管结石的成年患者 受体阻滞剂和钙离子拮抗剂比较 疗效和安全性如何 二 构建临床问题 对患输尿管结石的成年患者 受体阻滞剂和钙离子拮抗剂比较 疗效和安全性如何 治疗性问题的最好的研究设计是什么 治疗性研究的证据分级 RCT 队列研究 病例对照研究 系列病例观察 专家意见金标准 国际上公认基于RCT的系统评价和设计良好的RCT是证明某疗法有效性和最可靠的证据 第三节检索相关研究证据 一 选择数据库 1 首先选择Summaries类数据库ClinicalEvidenceEssentialEvidencePlusDynaMedBestEvidenceUpToDate2 如未检索到相应证据 可考虑非Summaries数据库PubMed ClinicalQueriesEMBASECochraneLibrary OvidEBMReviews 二 确定检索词 治疗性研究中 通常选择PICO中的P和I作为关键词 用and进行逻辑组配 检索词 alphaantagonist alphablocker tamsulosin flomax alfuzosin doxazosin calciumantagonist等 三 检索相关数据库 获得3篇RCT 以样本量大的1篇为例 YeZ YangH LiH etal Amulticentre prospective randmizedtrial comparativeefficacyoftamsulosinandnifedipineinmedicalexpulsivetherapyfordistaluretericstoneswithrenalcolic BJUInt 2011 108 2 276 279 进一步科学评价这篇文献的真实性 重要性和适用性 确定是否能有助于解决该患者的问题 适用性 application 评价证据 criticalappraisal 真实性 validity 重要性 important 第四节治疗性研究证据的评价与临床实践 一 单项治疗性研究的真实性评价 一 研究对象是否进行随机化分组 随机化的目的是使每一病例进入治疗组或对照组的概率相同 具有可比性 包括随机抽样和随机分组随机分配使研究对象有同等机会进入试验组和对照组 最大程度保证了组间的可比性案例 Ye等文章中 题目明确标示为RCT 阅读后 方法学部分说明采用了随机分配方法 但未详细说明随机的方法 难以判断研究是不是真正的随机分组 二 分配方案是否进行了隐藏 分配方案隐藏 allocationconcealment 指研究者按随机化设计的序号纳入患者 研究对象和参与分组的研究人员均不能预先知道分配方案 以防止研究人员在纳入患者时产生的选择性偏倚 隐藏分配方案的方法有 1 使用编号的容器2 研究中心控制的电话或传真3 序列编号的密封且不透光的信封Schulz等研究 未隐藏分配方案或隐藏不完全的研究可高估治疗效果30 40 案例 未明确说明是否实施了分配方案的隐藏 难以判断 三 试验开始时试验组和对照组的基线可比性如何 基线可比性是考察在试验前 除干预措施外 其他已知影响预后的因素在试验组和对照组是否一致 使用分层随机法 stratifiedrandomization 通常1篇合格的研究在结果部分会详细报告试验组和对照组的基线情况 案例 说明了两组在年龄 性别 结石平均大小等方面具有基线可比性 四 对研究对象的随访是否完整 随访时间是否足够 Wasfollow upofpatientssufficientlylongandcomplete 理想 所有试验的对象应完成所有治疗 并进行结果分析 每个病人都影响研究最终结论 实际 部分研究对象不能完成实验或研究者不能获得相关数据 失访 失访率相同的条件下 事件发生率越高而样本量越小的研究 研究结果越容易被夸大失访率在10 20 最差效应分析 即试验组失访的研究对象全部当作无效处理 对照组失访的研究对象全部当做有效处理 这样两组之间的疗效差异将人为地缩小 再进行统计分析 如果结果不改变原来结论 认为失访不影响研究的真实性 判断随访时间是否足够 需要评估者具有相关的临床背景和专业知识 案例 纳入3189例患者未出现失访情况 随访时间为4周 符合临床常用治疗规范 五 统计分析是否按照最初的分组进行 意向治疗分析 intentiontotreatanalysis ITT分析 指在统计分析中包括所有纳入随机分配的研究对象 且不论研究对象最终是否接受研究之初分配给他的治疗 都按原来分组分析结果 优点 两组可比性好 防治预后较差的患者被排除 结论更可靠缺点 如果治疗措施有效 该方法可能低估其疗效 符合方案分析 per protocol PP分析 只分析的那些实际完成整个治疗的人 即放弃那些失访或脱组的人 PP分析能反映实际按方案完成治疗的结果 减少因干扰或沾染造成的影响 两者不同的是计算疗效时ITT分析包括所有入选人数 而PP仅为剔除失访以后完成治疗的人数 失访者越少 两种分析方法的研究结果越接近 结果越可靠 案例 采用PP分析 因无失访 结果应与ITT分析一致 六 对研究对象 研究执行者和资料分析者是否采用盲法 单盲 盲研究对象双盲 盲研究对象和研究执行者三盲 盲研究对象 研究执行者 资料分析者案例 Ye等的文章并未采用盲法 结果可能受测量偏倚影响 盲法与分配方案隐藏的区别 七 除试验措施外 不同组间接受的其他处理是否一致 需要评估试验组和对照组接受的额外治疗措施是否一致 案例 两组患者均接受了左氧氟沙星治疗及大量饮水 额外处理组间分布一致 二 治疗性研究证据的重要性评价 主要指治疗效果的临床价值 重要性评价的2个方面 一 如何评价治疗效果的大小 二 如何评价疗效的准确度 评价治疗效果大小的指标 试验组事件发生率 EER 对照组事件发生率 CER 相对危险度降低率 RRR 绝对危险度降低率 ARR 相对获益增加率 RBI 绝对获益增加率 ABI 相对危险度增加率 RRI 绝对危险度增加率 ARI 多减少1例不利结局需要治疗的患者数 NNT 多发生1例不良反应需要治疗的患者数 NNH 分类资料的常用描述指标 案例 试验组和对照组接受治疗后自行排石率的比较 ARR CER EER 22 RRR CER EER CER 30 NNT减少一例不利结果需要治疗的病例数 ARR 96 74 22 NNT 1 22 4 55 5 与硝苯地平比较 对5例患有输尿管结石的成年人使用坦索罗辛治疗 可多使1例患者自行排出结石 NNH多出现一例不利结果需要观察的人数 出现一例副作用需要处理的病例数 治疗组副反应发生率 EER 6 16 对照组类似副反应发生率 CER 5 62 ARI 6 16 5 62 0 54 NNH 1 0 54 185 3 186 ARI 绝对危险度增加率 与硝苯地平比较 对186例患有输尿管结石的成年人使用坦索罗辛治疗 可多使1例患者出现副反应 LHH likelihoodofbeinghelpedvsharmed 防治措施获益与危害似然比 该指标反映治疗措施给受试者带来的获益与危害的比例 LHH 1 利大于弊LHH 1 弊大于利LHH NNH NNT 186 5 37 2 LHH NNH NNT 反映其由样本推断总体的可信程度 常用置信区间评价治疗试验结果的准确度可信区间可以提供关于研究结果精确性的信息 有关研究结果的论证强度 95 可信区间的含义 被估计的真实值有95 的概率包含在在这段可信区间中 样本量越大 抽样误差越小 CI越窄 精确度越高ARR的95 CI为 16 28 NNT的95 CI为 4 7 评估疗效的精确度 三 治疗性研究证据的适用性评价 自己患者的情况是否与研究中的患者相似治疗性证据的可行性如何治疗措施对患者的潜在利弊如何对欲采用的治疗措施 患者的价值取向和意愿如何 一 自己患者的情况是否与研究中的患者相似 如果一项研究的病例入选和排除标准与自己的患者相同 那么该项研究结果可以应用于自己的患者 我们的病人的社会人口学特征和疾病特征是否与治疗性研究的研究对象相似 有时疗效在试验组的不同亚组之间可能存在差异 需鉴别亚组间差异的真实性 研究人群为中国成年男性 平均年龄34 5岁 临床诊断为输尿管结石 无其他并发症 研究未分亚组 我们的患者是36岁中国男性 无免疫缺陷 遗传性药物反应史 无特殊并发症 与研究患者相似 二 治疗性证据的可行性如何 技术可行性患者所在的科室与医院有无开展该项技术 有无设备及药品 有无能力进行监察和随访 经济可行性这涉及患者及医疗保险系统能否支付该项治疗措施的费用 研究使用的药物为坦索罗辛 是临床常用药 价格便宜 禁忌症为对其过敏的患者 我们的患者无坦索罗辛过敏史 治疗证据可行性较好 三 治疗措施对患者的潜在利弊如何 对患者进行治疗时 医师和患者都会考虑到这种治疗方法对患者的好处与坏处 在考虑对患者有益作用方面 必须考虑到临床上所有重要的结果 主要采用LHH 研究中的LHH并非某个患者个体的LHH 通常有两种方法评估患者个体的LHH 1 通过预期事件的发生率 patient sexpectedeventrate PEER 估算 指如果不接受治疗 预期患者可能发生某事件的百分率 估计个体患者的PEER有以下几种方法 1 当个体患者与研究人群的特征相似时 直接用其CER为PEER 2 与某一亚组患者的病况相似 则以该亚组的CER为PEER 3 某些文章含有临床预测指南 则亦可采用它得到自己患者的PEER4 检索与自己患者有类似预后的研究 以其推断PEER 以上4种方法获得的CER 均可用做PEER计算公式如下 NNH个体 1 PEER RRI LHH个体 1 NNT个体 1 NNH个体 案例情况分析 本案患者与研究人群特征相似 故病人预期事件发生率PEER CER 74 RRR 96 74 74 30 NNT个体 1 PEER RRR 1 0 74 0 30 4 5 5 若研究中治疗组患者有6 16 的出现轻微不良反应 对照组有5 62 据此计算 RRI EER CER CER 6 16 5 62 5 62 0 096ARI EER CER 6 16 5 62 0 54 NNH 1 ARI 1 0 54 185 2 186NNH个体 1 PEER RRI 1 5 62 0 096 185 3 186LHH个体 1 NNT个体 1 NNH个体 186 5 37 2自行排出结石和轻微不良反应的利弊比为37 2提示采用第一种估计方法PEER CER时 个体的NNH与研究总体NNH相等 2 直接估算 估计我们的患者不接受治疗发生研究结局事件的可能性 基础风险 相对于研究中对照组的平均值而言 以分值ft表示如不接受治疗发生结局事件是对照组的4倍 则ft 4同理 不良反应 以分值fh 表示如估计我们患者发生不良反应的风险是研究中的3倍 则fh 3计算公式 NNT个体 NNT ftNNH个体 NNH fhLHH个体 1 NNT个体 1 NNH个体 案例情况分析 本例患者与研究人群特征相似 但年龄偏大 估计基础风险为研究人群的1 5倍 即ft 1 5发生不良反应的风险与研究人群相似 即fh 1NNT个体 NNT ft 5 1 5 3 3 4NNH个体 NNH fh 186 1 186LHH个体 1 NNT个体 1 NNH个体 1 4 1 186 186 4 46 5即自行排出结石和轻微不良反应的利弊比为46 5 四 对欲采用的治疗措施 患者的价值取向和意愿如何 在实施某项措施前 必须给患者交待清楚治疗的必要性和治疗效