统计学在药物临床试验中的应用.doc

统计学在药物临床试验中的应用 解放军总医院医学统计教研室 , 北京 , 童新元 (100853 )摘要 药物临床试验与在实验室开展的动物研究不同 , 研究者不能完全支配病人的行为 , 很多无法控制的因素影响对试验药物作用的评价。在临床试验中 通常是根据研究的目的 , 通过观察足够数量的受试者来研究药物对疾病的作用 , 因此 , 临床试验 , 设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排 , 控制试验误差和提高试验质量以及对试验数据进行科学的分析 , 保证试验结果的真实性和科学性。 关键词 多中心 ; 随机 ; 对照 ; 平行试验 : 中图分类号： O212.1R911 文章编号 : A 文献标识码 : 1672-8157(2007)01-0003-04 1 、 背景 药物临床试验是以病人为研究对象 , 揭示试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄规律。在采用药物治疗疾病的同时 , 也常常给患者带来意外的副作用 , 所谓的是药三分毒。 世纪 年代 , 镇静药物反应停被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐 , 但这一药品对胎儿四肢的生长带来严重损害 , 致使上万名胎儿出现先天性畸形 , 这一惨案震惊世界。药物使用过程中 , 发生大量的不良反应使人们认识到在新药上市前 , 必须经过科学和规范的临床试验 , 以充分证明其安全性和有效性 , 这对保障人民生命健康是至关重要的。统计学是一门关于收集、分析、解释和表达数据的科学。他贯穿在整个临床试验过程中 , 包括如何进行试验设计 , 如何进行数据管理和质量控制 . 如何对数据进行加工处理三大方面的内容 , 因此 , 统计学在临床试验中有着不可缺少的重要作用。 美国食品药品监督管理局要求在新药的研发试验中 , 必须有统计学家来指导研究的设计、数据的分析、报告的呈递等 1 。我国食品药品监督管理局 SFDA 也明确提出了 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 2 。 3 。本文将着重介绍统计学在药物临床试验中应用的几个重要问题。 2 、统计学在临床试验中的应用 2.1 临床试验的统计设计 在一项临床试验起动时 统计学家必须同主要研究者、临床研究负责人等一起协商讨论 , 内容包括临床试验的方案及临床观测表 CRF 的制定 , 确定样本大小及随机分组方法 , 如何控制试验中的偏倚 , 确定主要指标和次要指标，是否采用复合指标、全局评价指标和替代指标 , 测量指标是否转换为分类指标等。因此要注意如下几个主要问题。 2.1.1 随机化分组 随机化是使临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中 , 而不受研究者和受试者主观意愿的影响 , 可以使各处理组的各种影响因素分布趋于相同或相似。随机化包括分组随机和试验顺序随机 , 有助于避免在受试者的选择和分组时可能导致的偏倚。试验用药物应根据试验统计学专业人员产生的随机分配表进行编码 , 以达到随机化的要求 , 受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组 , 不得随意变动 , 否则会破坏随机化效果。 2.1.2 对照组的设立 对照是在确定试验药物组的同时 , 设立对照药物组。一种药物的优劣只有通过对比分析才能判断 , 只有正确的设立了对照 , 才能平衡非试验因素对试验结果的影响 , 从而把试验药物的效应充分显露出来 , 设立对照时应使对照组与试验组的非试验因素尽量保持一致。新药临床试验中常用的对照方法有阳性对照或安慰剂对照。阳性对照是采用现有公认的并且已知有较好疗效的同类药物作对照 , 安慰剂对照是对照组采用一种无药理作用的物质 , 不含试验药物的有效成分 , 但其外观、大小、颜色、剂型、形状与口味等与试验药完全一致 , 不能为受试对象识别 , 称之为安慰剂。使用安慰剂不仅有助于防止研究者和受试对象由于心理因素产生的偏倚 , 而且可以消除疾病自然进程的影响 , 分析试验药物所引起的真正作用 , 但使用时一定要慎重 , 安慰剂对照一定要符合医学伦理 , 要以不损害病人健康为前提。 2.1.3 样本量的确定 样本量是指临床试验中观察受试对象的数量。临床试验中的误差客观存在 , 只有多次测定试验对象的某项指标 , 才能通过观测值的差异计算出误差大小。由于生物个体的变异及抽样误差的存在 , 试验样本量太少 , 我们很难发现试验药物的作用 , 但是 , 并非要样本量越大越好。统计学中估计样本量的标准应该根据研究目的 , 在保证研究样本具有一定代表性与可靠性的条件下所应达到的足够例数。要求足够的例数是保证试验的统计检验有足够的发现药物间差异和关联的能力。每个临床试验的样本量应符合统计学要求和国家 SFDA 的要求 4 ，样本量的估计根据不同的试验设计和方法来决定。样本量的确定要考虑试验设计的类型、主要指标的性质、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设 类和 类错误的概率等。样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的统计量的估计值及其依据应在临床试验方案中列出 , 同时需要提供这些估计值的来源依据。 2.1.4 盲法的选择 盲法是指临床研究过程中指标的观测、数据的收集和结论的判断 , 应在不知道研究对象的分组前提下进行。盲法是为了控制临床试验过程中和解释结果时产生偏倚的措施之一。这些偏倚可能来自于多个方面 , 如由于对治疗的了解而对受试者的分组进行选择、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落病例的处理以及在结果分析中剔除的数据等。根据设盲程度的不同 , 盲法分为双盲、单盲和非盲。如条件许可 , 应尽可能采用双盲试验 , 尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行 , 则应优先考虑单盲试验。无论是采用单盲或非盲的临床试验 , 均应制订相应的控制试验偏倚的措施 , 使已知的偏倚来源达到最小。盲法的原则应自始至终地贯彻于整个试验之中。 2.1.5 多中心试验 多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责 , 多个单位的研究者合作 , 按同一个试验方案同时进行的临床试验。多中心试验可以在较短的时间内入选所需的病例数 , 且入选的病例范围广 , 临床试验的结果更具代表性 , 但影响因素亦更趋复杂。多中心试验必须在统一的组织领导下 , 遵循一个共同制定的试验方案完成整个试验。多中心试验要求各中心的研究人员采用相同的试验方法 , 试验前对人员统一培训 , 试验过程要有监控措施 , 良好的组织、协调和培训是临床试验成功的一个重要方面。当主要指标可能受主观影响时 , 需进行统一培训和一致性检验 , 当主要指标在各中心的实验室的检验结果有较大差异或参考值范围不同时 , 应采取相应的措施 , 如统一由一个中心实验室进行检验等。 2.2 临床试验的数据管理与质量控制 从临床试验数据的收集到数据库的完成 , 均应符合 药物临床试验质量管理规范 (GCP ) 的规定。应根据受试者的原始观察记录 , 保证将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。根据病例报告表和统计分析计划书的要求制订数据管理计划。每一份病例报告表数据应采用双份独立输入 , 并进行人工或计算机逻辑检查 , 所有错误内容及修改结果应有详细记录并妥善保存。各种疑问及解答的交换应当使用疑问表 , 疑问表应保存备查。对数据要进行盲态审核 , 盲态审核中确定每个病例所属分析集、缺失值的处理及离群值的判断等。以上任何决定都需用文件形式记录下来 , 盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。经盲态审核认为所建立的数据库正确无误后 , 对数据库进行锁定 , 数据库锁定后需妥善保存备查。 2.3 临床试验的数据统计分析 锁定的数据库交由有临床试验经验的统计专业人员进行分析 , 对数据进行统计分析应考虑如下几方面的内容。 2.3.1 划分分析人群并确定数据统计分析集 用于统计的分析数据集需在试验方案的统计部分中明确定义 , 并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。通常有三种不同人群和数据分析集。 2.3.1.1 意向治疗 ( Intent-to-treat,ITT ) 人群和全分析数据集 (FAS ) 意向治疗 ITT 人群是指所有经过随机分组 , 并至少接受过 1 次药物治疗的患者。根据意向性分析的基本原则 , 收集到的数据集称为全分析集 (FAS), 全分析集中 , 若疗效相关部分的缺失数据 , 将采用之前最后一次观测数据结转 (Lastobservationcarriedforward ， LOCF) 的方法进行补充。全分析集用于主要和次要疗效指标的分析。 2.3.1.2 符合方案 (Per-Protoco, lPP ) 人群和符合方案数据集 (PPS)符合方案 PP 人群是指试验过程中按方案规定完成药物治疗、无重要方案偏离 , 完成所有评价内容的病例。 PP 人群包括以下几个标准 : 符合试验方案规定的入选 / 排除标准 ; 完成全部计划访视 ; 试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或治疗 ; 依从性良好。 在对药物有效性进行评价时 , 宜同时用全分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种数据集的分析结论一致时 , 可以增强试验结果的可信性 , 当不一致时 , 应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大 , 则会影响试验的有效性分析。在很多的临床试验中 , 全分析集方法是保守的 , 但更接近药物上市后的疗效。 2.3.1.3 安全性 (Safety ) 人群和安全集 (SS ) 所有经随机化分组 , 有一次研究药物并进行了至少一次安全性评估的患者 , 构成的安全性人群。由安全性人群所得的数据称为安全集。安全集用于评价药物安全性。 2.3.2 制定统计分析计划书 统计分析计划书由参与临床试验的统计学专业人员起草 , 并与主要研究者商定 , 其内容应比试验方案中所规定的要求更为具体。统计分析计划书上应列出统计分析集的选择、主要指标、次要指标、数据变换、缺失值及离群值的处理、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等 , 按预期的统计分析结果列出统计分析表备用。 统计分析计划书应形成于试验方案和病例报告表确定之后 , 在临床试验进行过程中 , 可以修改、补充和完善。 2.3.3 统计分析方法 临床试验中数据分析所采用的统计分析方法和统计分析软件应是国内外公认的 , 统计分析应建立在正确、完整的数据基础上 , 采用的统计模型应根据研究目的、试验方案和观察指标选择 , 一般可概括为以下几个方面。 2.3.3.1 统计描述 一般多用于人口学资料、基线资料和安全性资料 , 包括对主要指标和次要指标的统计描述。在大多数的试验中 , 对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计方法对数据进行分析。 2.3.3.2 参数估计和假设检验 参数估计和假设检验用于对主要指标及次要指标进行评价和估计。试验方案中 , 应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时给出可信区间 , 并说明估计方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧。 2.3.3.3 协变量分析和中心效应 评价药物有效性的主要指标除药物作用以外 , 常常还有其他因素的影响 , 如受试者的基线情况 , 在统计学中可作为协变量处理。在试验前应认真识别可能对主要指标有重要影响的协变量 , 排除由于协变量不均衡所产生的影响。在多中心临床试验中 , 同时还要考虑到不同治疗中心受试者之间的差异 , 即中心效应是否存在。 2.3.3.4 安全性评价 安全性评价是临床试验中一个非常重要的方面。在临床试验的早期 ( 第 I 期 , 第 II 期 ) , 这一评价主要是探索性的 , 且只能发现常见的不良反应 ; 在后期 ( 第 III 期 , 第 IV 期 ) , 通过较大的样本进一步了解药物的安全性。药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。 2.3.4 统计分析报告 临床试验完成后 , 经统计学专业人员对数据进行分析 , 写出统计分析报告。统计分析报告是提供给主要研究者作为撰写临床试验总结报告的重要素材。统计学专业人员根据确认的统计分析计划书完成统计分析工作 , 在统计分析报告中首先简单描述临床试验的目的、研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、统计分析集的规定等 ; 其次对统计分析报告中涉及的统计模型 , 应准确而完整地予以描述 , 如选用的统计分析软件、统计描述的内容、对检验水准的规定以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法。对药物有效性评价应给出每个观察时间点的统计描述结果 , 列出检验统计量、 P 值。例如 , 两个样本的 t 检验的结果中应包括每个样本的数量、均值和标准差、中位数 , 最小和最大值、两样本比较的 t 值和 P 值 ; 用方差分析进行主要指标有效性分析时 , 应考虑治疗、中心和分析指标基线值的影响 , 进行协方差分析。药物的安全性评价主要以统计描述为主 , 包括用药情况 如用药持续时间、剂量、药物浓度 ; 不良事件发生率及不良事件的具体描述，如不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验药物的关系 ; 实验室检验结果在试验前后的变化情况 ; 发生的异常改变及其与试验用药物的关系及随访结果。 3 统计学应用在临床试验中常遇到的