紫杉类抗肿瘤药物特点与临床合理应用

紫杉类药物简介 1 紫杉类药物概况 紫衫类药物 2 具体品种及特点 3 经典临床研究 紫杉醇 PTX 20世纪60年代末由美国Wani从太平洋短叶紫杉的树皮中提取 1992FDA批准上市 英文名 Paclitaxel分子式 C47H51NO4水溶性 0 7mg ml稳定性 pH4 8稳定 pH8易分解 在特定条件下紫杉醇可被氧化 但极难还原 紫杉醇研发过程 RameshPanchagnula InternationalJournalofPharmaceutics 1998 172 1 15 nationalcancerinstitute NCI 多西他赛 TXT 尤启东主编 药物化学 人民卫生出版社 2013年7版 286 288 多西他赛 泰索帝 FDA及EU批准适应症 1995年FDA批准多西他赛单药用于MBC二线治疗1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC 使用铂类后 2000年FDA批准多西他赛 阿霉素用于MBC一线治疗2003年FDA批准多西他赛 顺铂用于NSCLC一线治疗2004年FDA批准多西他赛用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年欧洲批准多西他赛 曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期胃癌的治疗2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈部鳞状细胞癌的治疗 3 位与 tubulinN末端的1 31氨基酸残基结合2位与 tubulin217 233氨基酸结合7位与 tubulinArg282结合 HeLF OrrGA HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001 1153 星状体微管束 紫杉类药物药理作用机制 紫杉类药物国内市场供应现状 20150506 1 紫杉醇类 具体品种及特点 2 多西他赛 该部分内容主要参考药品说明书 紫杉醇类 紫杉醇类 中华医学会胃癌的全身化疗方案包括PFC等方案 PFC 紫杉醇175mg m2iV3hD1先用 氟尿嘧啶750mg m2CiV 连续静滴 d1 d5q3w 张波 郑志华 李大魁主编 超说明书用药参考 人民卫生出版社2013 7 417 422 紫杉醇类 紫杉醇浓度为什么0 3 1 2mg ml 1 紫杉醇在该浓度范围内可保持稳定至少24小时 1 2 浓度过低可能会引起助溶剂助溶能力下降 过高可能会使不良反应增加 3 助溶剂聚氧乙烯代蓖麻油性质决定 2 1 WaughWN TrisselLA StellaVJ Stability compatibility andplasticizerextractionoftaxol NSC 125973 injectiondilutedininfusionsolutionsandstoredinvariouscontainers AmJHospPharm 1991Jul 48 7 1520 4 2 高鹏 涂家生 聚氧乙烯蓖麻油及其安全性研究进展 J 药学与临床研究 2010 18 1 59 62 紫杉醇类 紫杉醇类 紫杉醇类 1 Nyman JCO 20052 Gardner CCR 20083 Desai CCR 2006 Aaproetal EJCSuppl 2008 6 3 11Hamadetal ExpertOpinDrugDeliv 2008 5 205 219 大的胶束 溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成 循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中 导致非线性药代动力学 致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的 紫杉醇类 多西他赛 多西他赛适应症 1995年FDA批准多西他赛单药用于转移性乳腺癌二线治疗1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC 使用铂类后 2000年FDA批准多西他赛 阿霉素用于转移性乳腺癌一线治疗2003年FDA批准多西他赛 顺铂用于NSCLC一线治疗2004年FDA批准多西他赛用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年欧洲批准多西他赛 曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期胃癌的治疗2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈部鳞状细胞癌的治疗 预防性用药 3周方案 3天激素预处理 在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg 口服 每日二次 连用三天标准美国方案 在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg 口服 每日二次共服5次每周方案 在多西他赛用药前12小时给予首剂地塞米松8mg 然后每隔12小时给予一次 共3次 血液学不良反应比较 紫杉醇 剂量和疗程依赖性 剂量越大 毒性越大 注射时间越长 毒性越大24小时的毒性比3小时大中性粒细胞计数平均最低点第11天 第15 21天可恢复多西他赛 在没有常规接受G CSF的病人中 中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应在多西他赛用药后平均8天 中性粒细胞计数降到最低点 400 mm3 可逆及非蓄积性的很少并发感染及发热 对于中性粒细胞的下降 可以采取G CSF预防性用药 非血液学不良反应 紫杉醇过敏反应心血管毒性神经毒性关节痛 肌肉痛胃肠道反应脱发指甲改变皮肤病变水肿 多西他赛过敏反应皮肤及皮下组织异常体液潴留胃肠道不适神经系统异常心脏异常肝胆系统异常脱发眼部异常 过敏反应 骨髓毒性是紫杉醇的最常见的不良反应 体液潴留和血管水肿是多西他赛独特副作用 周际昌 实用肿瘤内科学 第二版 人民卫生出版社2014 06 347 351 多西他赛临床常见不良反应 BakerJ等总结了以使用以多西他赛为主的化疗方案后6种最常见的不良反应 发热性中性粒细胞减少症过敏反应体液潴留指甲毒性无力神经病 BakerJ etal Docetaxel relatedsideeffectsandotheirmanagement EurJOncolNurs2009 13 49 59 药代动力学 多西他赛本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍 并在细胞内滞留时间长 这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因 分布为2 7min 1 1h 或3 11 18h 相 溶液配制 推荐剂量75mg m2 滴注1h q3w给药前用生理盐水或5 的葡萄糖溶液稀释为不超过0 74 多西他赛 或0 9mg 辰焕 辰欣药业 mL 多西他赛的溶剂是乙醇和吐温 80 吐温 80用于注射剂 会引起过敏反应 包括休克 呼吸困难 低血压 血管性水肿 风疹等过敏样反应症状 这些不良反应可以十分严重 有死亡报道 ReadWL MortimerJE PicusJ Severeinterstitialpneumonitisassociatedwithdocetaxeladministration Cancer2002 94 3 847 53 规格 贮藏 有效期 产品 项目 多西他赛是新一代的紫杉类化疗药物与紫杉醇相比结构 剂型更合理较紫杉醇更高效 稳定微管作用为PXT2倍与紫杉醇无交叉耐药与紫杉醇相比有更广的临床适应症与紫杉醇相比使用更方便 小节 多西他赛或紫杉醇治疗MBCIII期临床试验 P Ravdinetal ECCO2003Abst 670 随机 泰索帝 100mg m2 1h q3w 紫杉醇 175mg m2 3h q3w 国际多中心研究 TAX311 用药直至疾病进展 泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mgpobidx5d 地塞米松20mgpo12 6h 苯海拉明50mgiv 西咪替丁300mgiv 无预防性应用G CSF或抗生素 P Ravdinetal ECCO2003Abst 670 研究目的 TAX311 主要研究终点 缓解率毒性次要研究终点 缓解期到疾病进展时间总生存生活质量 入组标准 具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌骨髓 肝 肾功能正常无2度的外周神经病变既往未应用过紫杉类药物既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗 P Ravdinetal ECCO2003Abst 670 研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗 转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治疗蒽环类辅助或新辅助治疗 12个月内出现疾病复发 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 10 20 30 40 50 60 70 至疾病进展时间 月 疾病无进展比例 到疾病进展时间 P 0 0001 RavdinetalECCO2003 Abst670 检验值 紫杉醇 泰索帝 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 20 40 60 80 100 生存时间 月 生存率 检验值 紫杉醇 泰索帝 总生存 P 0 03 血液学不良反应 Grade4neutropeniaattimeofgrade 2feverandIVantibioticsorhospital 非血液学不良反应 总结 泰索帝治疗组的缓解