第3章治疗药物监测与合理用药

1 临床药理学 E mail 2 第3章治疗药物监测与给药方案 TherapeuticDrugMornitoring 3 主要内容 一 治疗药物监测概念 意义二 TDM的药理学基础三 影响血药浓度的因素四 TDM的临床指征五 TDM的实施方法六 给药方案设计与调整 4 TDM又称 临床药代动力学监测 Clinicalpharmacokineticmornitoring 简称CPM 什么是治疗药物监测 therapeuticdrugmornitoring TDM 5 TDM的定义 采用灵敏的分析测定手段 测定血液和其他生物体液中药物或其代谢物浓度 并运用药物动力学参数 从而制定最佳用药方案 实现个体化用药 做到合理用药 6 TDM的意义 临床合理用药控制药品质量新药研制 老药改进提供法律依据 7 TDM的临床价值 使给药方案个体化诊断和处理药物过量中毒进行临床药代动力学和药效学的研究 探讨新药的给药方案降低治疗费用避免法律纠纷 8 药物治疗中的常见问题 认为药物剂量与血药浓度之间成线性相关如果药物剂量增加 其血药浓度也会成线性比例的上升如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应 则应增加药物用量 9 药物治疗中的常见问题 传统的治疗方法是平均剂量给药一些患者得到有效治疗另一些则未能达到预期的疗效还有一些则出现毒性反应 10 药物治疗中的常见问题 剂量不足引起的无效被误认为药物无效或选药不当 放弃使用剂量过大引起的中毒被误认为病人对药物耐受性太差 放弃使用 最终有可能认为该例难以治疗 11 血药浓度 0 0 时间 最高安全浓度 最小有效浓度 12 不同患者对剂量的需求不同 剂量吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率 代谢 排泄 血药浓度作用部位药物浓度功能状态扩主病理干扰散动产生耐受性转合并用药运药物效应浓度 13 14 举例 苯妥英钠的个体差异 42例癫痫病人 每日剂量均为300mg时测得血清苯妥英钠浓度11例 26 2 在有效范围内 10 20 g m1 23例 54 8 低于10 g m1的 8例 19 高于20 g ml的其中有3例超过30 g ml 15 抗高血压的剂量范围 16 如何合理用药 个体化给药只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案 才可能使药物治疗安全有效客观评价指标在没有TDM技术以前 很难做到个体化给药 因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标 17 通过TDM和个体给药方案使癫痫发作的控制率从47 提高到74 老年心衰患者地高辛中毒率从44 下降至5 以下 TDM对药物治疗的指导与评价作用 18 二 TDM的药理学基础 浓度与效应的关系大多数药物药理作用的强弱和持续时间 与药物在受体部位的浓度呈正比 直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事 目前尚无法做到 19 浓度测定 通常只能测定血液中的药物浓度 血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度 药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性 20 药物效应与血药浓度关系 保泰松兔 300mg kg 人 5 10mg kg抗炎作用的有效血药浓度均为100 150ug ml环己巴比妥小鼠 大鼠 家兔100mg kg代谢速度不同 维持时间相差4 7倍苏醒时 血药浓度均为60ug ml 21 药物效应与血药浓度关系 药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的 例1 血水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系 22 药物效应与血药浓度关系 药物的效应不是由剂量而是由血药浓度决定的 例2 苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系 23 一些药物的安全有效血清药物浓度范围 24 三 影响血药浓度的因素 药物因素 制剂因素药物的相互作用 生理因素 年龄 性别病理因素 肝 肾功能等遗传因素 环境因素 机体因素 25 例 影响因素 年龄 小儿与成人药物半衰期 h 的比较 26 例 影响因素 年龄 27 28 四 TDM的临床指征 并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM血药浓度只是药效的间接指标 当药物本身具有客观而简便的效应指标时 就不必进行血浓监测 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测 29 哪些药物无需进行TDM的药物 30 无需进行TDM的药物 药物安全范围大 不必剂量个体化如青霉素类抗生素药物效应强度在临床上能定量者 可以药效作为剂量个体化标准如降压药 降血糖药血药浓度与药理效应无相关性如细胞毒类抗生素 31 需进行TDM药物的基本条件是什么 32 需TDM药物的基本条件 药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性需长时间用药判断药物疗效指标不明显已知有效浓度范围和药代动力学的参数具有快速 灵敏 准确和特异性测定方法 33 TDM适应症 毒 安全范围窄且个体差异大的药物饱 在治疗剂量下 具非线性动力学特征的药物难 药物中毒反应与所治疗疾病症状相似久 长期服药又发生毒性反应的药物联 联合用药时发生相互作用变 药动学参数改变肾 肝 心和胃肠道等脏器疾患生物利用度差异大 同剂量时血浓差异大找 常用剂量下无效需查找原因时个别情况下确定病人是否按医嘱服药提供医学法律依据 34 需进行TDM的药物 35 某些药物的治疗浓度范围和中毒范围 ug ml 36 五 TDM的实施方法 明确诊断 选择药物及给药途径 确定给药方案 给药 观察临床疗效 不好 测定血药浓度 维持原方案治疗 处理数据 求出药动学参数 重新 好 37 四 TDM的实施方法 一 TDM流程 38 TDM申请必须填写的信息 首先应当重视病人资料的收集1 年龄2 体重 身高3 合并用药4 剂量 服药时间 5 采血时间5 病史 用药史 诊断 肝肾功能 血浆蛋白含量等6 病人的依从性7 其他疾病的影响 39 样本及其优缺点 40 采样时间 单剂量给药时 根据药物的动力学特点 选择药物在平稳状态时取血 多剂量给药时 在血药浓度达到稳态后采血 以考察与目标浓度 安全有效范围 的符合程度 多在下一次给药前采取血样 所测浓度接近谷浓度 称偏谷浓度 怀疑中毒或急救时 随时采血 41 明确测定物质 1 原形药物浓度2 游离药物浓度3 活性代谢物4 对映体的监测 42 二 TDM的分析方法简介 光谱法色谱法免疫法 43 1 光谱法 紫外分光光度法荧光分光光度法 优点 a 设备简单b 费用低廉 缺点 a 操作繁琐b 灵敏度低c 专一性差 44 2 色谱法 薄层层析气相色谱高效液相色谱法 HPLC 液质联用 LC MS 确定分子结构高效毛细管电泳法 HPCE 手性药物 优点 a 灵敏度 特异性 重复性均佳b 可对多种药物同时检测 缺点 a 技术要求高b 预处理繁琐c 通量不够 45 3 免疫法 放射免疫法 RIA 荧光偏振免疫法 FPIA 受体结合法 RBA 微粒子酶免分析法 MEIA 46 荧光偏振免疫法 FPIA 微粒子酶免分析法 MEIA 优点 1 无环境污染和辐射伤害2 自动化程度高 样品需求量少3 重现性好 检测速度快 缺点 1 试剂盒价格昂贵 有效期短 检测样品少 极易造成不必要的浪费 因此更适用于批量检测 2 不能同时对多种药物检测 47 血药浓度测定仪器 仪器 美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系统和TDX分析仪 48 三 结果解释 1 明确测定目的 掌握患者资料2 将实测值与预测作比较3 求算病人药动学参数 并与群体比较4 综合判断 是否修改原给药方案 49 实测值与预测值不符合时应考虑的因素 50 综合判断和处理意见 51 峰 谷浓度法调整给药方案 52 目标浓度的概念 目标浓度无绝对的上下限也不是大量数据的统计结果 而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值 为了避免死搬硬套有效浓度所造成的治疗失误 近年来有人提出目标浓度的概念 53 一般人的茶碱有效浓度范围10 20 g ml有的老年患者的有效浓度4 g ml当其血浓度达到10 7 g ml 一般人的MEC 时 却出现了茶碱中毒反应 举例 茶碱 54 六 给药方案 在根据病情和适应证选定最佳药物之后 通常指确定药物的剂型 给药途径 剂量 给药间隔及给药时间 疗程等 55 设计或调整给药方案 必须明确的要点 1 目标血药浓度范围 2 药代动力学参数的确定 56 利用血药浓度调整给药方案 稳态一点法当血药浓度达到稳态时 采血测定血药浓度 若此浓度与目标浓度相差较大 可根据下式对原有的给药方案进行调整 D D C C D 原剂量 C 目标浓度 D 校正剂量C 测得浓度 57 使用稳态一点法公式的前提 1 使用该公式的条件是 血药浓度与剂量成线性关系 2 采血必须在血药浓度达到稳态后进行 通常多在下一次给药前 所测即为偏谷浓度 58 某哮喘病人口服茶碱 每8小时一次 每次100mg 两天后在服药前采血 谷浓度 测得血药浓度4 0 g ml 求该病人的调整剂量 举例 59 解 茶碱的t1 2为7 7小时 两天后已达稳态 茶碱的有效浓度最低值一般为7 g ml 因此设C 8 g ml 原剂量D 100 3 测得血药浓度C 4 0 g ml 代入 D D C C 举例 8D 100 3 600mg4 0 若按每日3次给药 则每次剂量为200mg 即每次剂量由原100mg 调整为每次剂量200mg 60 二 重复一点法 对于一些药代动力学参数偏离正常值或偏离群体参数较大的病人 往往需要根据其个体参数值来设计给药方案 61 二 重复一点法 Ritschel在70年代末提出了简便的方法 重复一点法 利用此方法只需采血两次 即可求算出与给药方案相关的两个重要参数 消除速率常数 K 和表观分布容积 V 62 二 重复一点法 具体方法 给病人两次试验剂量 每次给药后采血一次 采血时间须在消除相的同一时间 测定两次血样的浓度 按下述公式求算K和V K ln C1 C2 C1 TV De KT C1其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值 D为试验剂量 T为给药间隔时间 63 三 肾衰时的用药方案 对于某些以肾排泄为主的药物 如地高辛 当肾功能严重受损时 其消除速率常数K及消除半衰期t1 2显著变化 应根据肾功能修正参数和调整剂量 避免毒性反应 64 三 肾衰时的用药方案 肾衰时的消除速率常数可按下式修正 K K Cl Cr ClCr 1 Fu 其中 K 和K分别为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数 Cl Cr和ClCr分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除率 Fu为药物由尿中排泄的分数 65 三 肾衰时的用药方案 肌酐清除率可由血清肌酐值求得 ClCr m 140 A BW kg 72 CrsClCr f ClCr