血液净化抗凝技术及技巧

血液净化抗凝技术及技巧 概述凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程 主要内容 血液透析是目前治疗急 慢性肾衰竭最主要的治疗方法 血液透析作为一种体外循环治疗 实施血液透析治疗 绝大多数情况下需要应用抗凝剂 如何合理应用抗凝剂 抗凝治疗是指在评估患者凝血状态的基础上 个体化选择合适的抗凝剂和剂量 定期监测 评估和调整 达到充分 合理抗凝疗效 保持良好体外循环状态避免体外循环凝血而引起的血液丢失预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应 提高生物相容性 保证血液透析治疗的有效进行 血液透析应用抗凝剂的目的 概述凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程 主要内容 凝血因子 凝血过程 概述凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程 主要内容 抗凝剂种类 一 增强凝血抑制因子活性药物肝素 钠或钙 低分子肝素 依诺肝素 替地肝素 法拉西肝素 类肝素 藻酸三酯 戊聚糖多硫酸酯 抑制凝血因子活性药物合成的蛋白酶抑制剂 甲磺酸奈莫司他 抗凝血酶药 阿加曲班和水蛭素 钙离子鳌合剂枸橼酸钠 抗凝剂种类 二 抗血小板药物腺苷酸环化酶兴奋药 前列环素 血小板膜糖蛋白 b a抑制剂 噻氯匹啶 磷酸二脂酶抑制剂 双嘧达莫 环氧化酶抑制剂 阿司匹林 等凝血抑制因子制剂抗凝血酶 蛋白C血栓调节蛋白肝素辅助因子 组织因子途径抑制因子制剂抑制凝血因子合成药物香豆素类 华法林 双香豆素 茚二酮类 双苯茚二酮 确切的抗凝作用不影响血小板功能较短的半衰期 血液净化结束后能被迅速代谢而失活有特异性对抗物质对脂质代谢无影响来源充足 价格低廉不增加出血风险使用简单容易监测 理想抗凝剂的要求 血液净化常用抗凝剂 肝素低分子肝素阿加曲班枸橼酸 肝素 heparin 分子量5000 20000的粘多糖蛋白 具有大量的阴电荷 作为抗凝血酶 AT 的辅助因子 能增强AT 与凝血酶 活化型凝血因子 a a a a和激肽释放酶结合 并抑制其活性 并且 在肝素存在下 AT 可与 a结合 抑制组织因子 a复合物的形成 因此 肝素在体内具有很强的抗凝活性 半衰期 T1 2 为30 120分钟 与剂量有关 尿毒症患者普通肝素半衰期延长 普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶 的存在 是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂 低分子肝素 LMWH 分子量2000 12000 是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成 主要灭活Xa因子对凝血酶作用弱半衰期2 5小时 ATIII 五聚糖 标准肝素 Xa因子 IIa因子 低分子肝素 肝素和低分子肝素抗凝机制 肝素钠 低分子肝素钠 局部枸橼酸盐抗凝法 钙离子是凝血因子4 为内外缘性凝血所必须 枸橼酸可以螯合离子钙 离子钙降至0 35mmol l以下 可发挥抗凝作用 进入体内的枸橼酸钙经代谢 部分钙可释放入血 枸橼酸盐在肝 肾 肌细胞内代谢 产生枸橼酸与碳酸氢根 另有部分可经血液净化滤器排出 既避免了肝素的副作用 也不增加滤器凝血的机率 枸橼酸钠 阿加曲班 Argatroban 为人工合成的高度选择性凝血酶抑制剂 能特异性 可逆性与凝血酶活性部位结合 不仅对循环中凝血酶 而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用 因此 具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用 由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性 对凝血因子X和纤溶酶的抑制作用很小 因此本药不引起出血时间的延长 主要在肝脏代谢 25 从肾脏排出 但肾脏功能不全不影响其代谢 半衰期为15 20分钟 本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶 Argatroban监测指标为APTT 其血中浓度与APTT呈直线关系 大剂量使用有出血的危险 阿加曲班 Argatroban 选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入 达到滤器充分抗凝 阿加曲班回输入体内后 经稀释和快速代谢 而不影响体内的凝血过程 选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应 阿加曲班 水蛭素 水蛭素是水蛭 蚂蟥 的唾液腺分泌的一种酸性多肽为凝血酶特异抑制剂是目前已知的最强有力的凝血酶的天然抑制剂通过与凝血酶按1 1比例紧密结合形成复合物 使凝血酶灭活其抗凝作用不不依赖于抗凝血酶 的存在对血小板作用弱 不会引起HIT 水蛭素 概述凝血机制血液净化治疗常用抗凝剂血液净化抗凝治疗的工作流程 主要内容 血液透析抗凝治疗的工作流程 评估治疗前患者凝血状态 为什么治疗前需要评估患者的凝血状态 需要进行血液透析治疗的患者因原发疾病 炎症反应 感染 应激等因素普遍存在血管内皮细胞损伤 凝血活性亢进及血小板活化 处于高凝血状态常常接受各种手术和合并消化道出血等存在出血风险或表现 尿毒症患者存在血小板功能障碍 血液透析抗凝治疗是一个精细的治疗治疗前必须正确评估患者的凝血状态 评估治疗前患者凝血状态 评估患者出血性疾病发生的风险有无血友病等遗传性出血性疾病是否长期使用华法林等抗凝血药物或抗血小板药物既往存在消化道溃疡 肝硬化 痔疮等潜在出血风险的疾病是否存在严重创伤或外科手术后24小时内 评估治疗前患者凝血状态 评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险明确患者是否患有糖尿病 系统性红斑狼疮 系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病既往是否存在静脉血栓 脑血栓 动脉栓塞 心肌梗死等血栓栓塞性疾病有无有效循环血容量不足和低血压状态有无先天性抗凝血酶 缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶 从尿中丢失过多是否长期卧床或合并严重的创伤 外科手术 急性感染 评估治疗前患者凝血状态 外源性凝血系统状态的评估凝血酶原时间 PT 凝血酶原活动度国际标准化比值 INR PT 凝血酶原活动度和INR延长 凝血因子存在数量或质量的异常血中存在抗凝物质PT 凝血酶原活动度和INR缩短外源性凝血系统活化 易于凝血 发生血栓栓塞性疾病 评估治疗前患者凝血状态 内源性凝血系统状态的评估部份凝血活酶时间 APTT 凝血时间 CT 活化凝血时间 ACT APTT CT和ACT延长 凝血因子存在数量或质量的异常血中存在抗凝物质APTT CT和ACT缩短内源性凝血系统活化 血液高凝状态 评估治疗前患者凝血状态 凝血共同途径状态的评估内 外源凝血系统各项指标均延长患者的凝血共同途径异常或血中存在抗凝物质检测纤维蛋白原 FIB 凝血酶时间 TT FIB水平正常血中存在抗凝物质FIB功能异常 内 外源凝血系统各项指标均缩短患者存在血液高凝状态 易于发生血栓栓塞性疾病 评估治疗前患者凝血状态 血小板活性状态的评估全血血小板计数和出血时间 BT 血小板数量减少伴出血时间延长患者止血功能异常 易于出血血小板数量增多伴出血时间缩短易于产生血小板性血栓单位时间内血小板数量进行性降低血小板膜糖蛋白 140血中GMP 140阳性血小板数量D dimer 动脉针管端反映体内凝血状态 静脉针管端反映体外循环凝血状态 检测凝血指标 内源性 APTT CT和ACT外源性 PT INR共同途径 Fbg TT血小板活化 计数 BT 如何判断血液透析时体外 体内的凝血状态 血液透析抗凝治疗的工作流程 明确抗凝剂的使用禁忌 不宜选择肝素或低分子肝素肝素或低分子肝素过敏史肝素诱发的血小板减少症 HIT 合并明显出血性疾病血浆抗凝血酶 活性 50 不宜选择阿加曲班合并明显肝功能障碍的患者 明确抗凝剂的使用禁忌 不宜选择枸橼酸钠合并严重肝功能障碍低氧血症 动脉氧分压 60mmHg 和 或组织灌注不足代谢性碱中毒高钠血症的患者不宜使用抗血小板药物血小板生成障碍或功能障碍加强抗血小板治疗血小板进行性减少 伴血小板活化或凝血功能亢进 血液透析抗凝治疗的工作流程 选择抗凝剂种类 选择普通肝素作为抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生和风险 血浆抗凝血酶 活性50 以上 血小板数量 血浆部分活化凝血酶原时间 凝血酶原时间 国际标准化比值 D 双聚体 纤维蛋白原定量正常或升高选择低分子肝素作为抗凝药物临床上没有活动性出血性疾病 血浆抗凝血酶 活性在50 以上 血小板数量基本正常 但脂代谢和骨代谢的异常程度较重 或血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险 选择抗凝剂种类 选择阿加曲班 枸橼酸钠作为抗凝药物 或采用无抗凝剂的方式实施血液净化治疗临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向 或血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长合并肝素诱发的血小板减少症 或先天性 后天性抗凝血酶 活性在50 以下 选择抗凝剂种类 选择抗血小板药物作为基础抗凝治疗以糖尿病肾病 高血压性肾损害等疾病为原发疾病 临床上心血管事件发生风险较大 而血小板数量正常或升高 血小板功能正常或亢进选择低分子肝素作为基础抗凝治疗长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险 国际标准化比值较低 血浆D 双聚体水平升高 血浆抗凝血酶 活性在50 以上 血液透析抗凝治疗的工作流程 选择抗凝剂剂量 普通肝素血液透析 血液滤过或血液透析滤过首剂量0 3 0 5mg kg追加剂量5 10mg h间歇性静脉注射或持续性静脉输注 常用 血液透析结束前30 60min停止追加依据患者的凝血状态个体化调整剂量 选择抗凝剂剂量 血液灌流 血浆吸附或血浆置换首剂量0 5 1 0mg kg追加剂量10 20mg h间歇性静脉注射或持续性静脉输注 常用 预期结束前30min停止追加实施前给予4mg dl的肝素生理盐水预冲 保留20min后 再给予生理盐水500ml冲洗 有助于增强抗凝效果依据患者的凝血状态个体化调整剂量 选择抗凝剂剂量 CRRT采用前稀释的患者首剂量15 20mg追加剂量5 10mg h 并随治疗时间延长而减少采用后稀释的患者首剂量20 30mg追加剂量8 15mg h 并随治疗时间延长而减少间歇性静脉注射或持续性静脉输注 常用 治疗结束前30 60min停止追加抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整 选择抗凝剂剂量 低分子肝素治疗前给予60 80U kg静脉注射血液透析 血液灌流 血浆吸附或血浆置换无需追加剂量CRRT每4 6h给予30 40U kg静脉注射 治疗时间越长 给予的追加剂量应逐渐减少有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Xa活性 根据测定结果调整剂量 选择抗凝剂剂量 枸橼酸钠用于血液透析 血液滤过 血液透析滤过或CRRT4 枸橼酸钠180ml h滤器前持续注入 控制滤器后的游离钙离子浓度0 25 0 35mmol L静脉端给予0 056mmol L氯化钙生理盐水40ml h 控制患者体内游离钙离子浓度1 0 1 35mmol L直至血液净化治疗结束再停止考虑患者实际血流量 并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠和氯化钙生理盐水的输入速度 选择抗凝剂剂量 阿加曲班血液透析 血液滤过 血液透析滤过首剂量250 g kg 追加剂量2 g kg min 2 g kg min 持续滤器前输注CRRT1 2 g kg min 持续滤器前输注血液净化治疗结束前20 30min停止追加依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量 选择抗凝剂剂量 无抗凝剂适用于血液透析 血液滤过 血液透析滤过或CRRT治疗前给予4mg dl的肝素生理盐水预冲 保留20min后 再给予生理盐水500ml冲洗治疗过程每30 60min 给予100 200ml生理盐水冲洗管路和滤器 冲洗的盐水需要加入到超滤量最好做到护士一对一监测 注意 不同血液净化方式各种抗凝剂的剂量 血液透析抗凝治疗的工作流程 检测凝血状态 治疗前从管路动脉端或患者外周静脉采血检测指标同前治疗过程中分别从管路动脉端和静脉端采血管路动脉端采样评估患者体内的凝血状态管路静脉端采样评估体外循环的凝血状态检测PT INR APTT治疗后从管路动脉端采血检测PT INR APTT 血小板计数 D dimer 抗凝剂剂量的调整 治疗过程中或结束后管路动脉端采集血样PT ACT和APTT 基础值的1 5倍 阿加曲班 枸橼酸 INR 1 5治疗过程中管路静脉端采集血样PT和ACT 基础值的2 5倍INR 2 5APTT 基础值的3 0倍 抗凝剂剂量偏大 应适当减少或停止应用抗凝剂 抗凝剂剂量的调整 治疗过程中管路静脉端采集血样PT ACT和APTT 基础值的1 5倍INR 1 5治疗结束后管路动脉端采集血样血小板计数下降D dimer水平升高 抗凝剂剂量不足 应适当增加抗凝剂剂量 注意除外HIT 监测凝血状态的时机 对于第一次进行血液净化的患者治疗前 治疗过程中和结束后 全程监测凝血状态确立合适的抗凝剂剂量对于某个具体患者每次血液净化过程的凝血状态差别不大确定抗凝药物剂量后 无需每次监测 仅需要定期 1 3个月 评估 循环血路眼观检查 血液呈深暗色透析器出现黑色线条滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫透析器动脉端出现血块 循环血路压力测定 泵后动脉压增高 静脉压降低 说明两测压口之间的血路有凝血泵后动脉压和静脉压均增高 说明静脉测压口回心血路有凝血泵后压急剧升高 静脉压轻度升高 说明循环血路广泛凝血 透析器凝血程度 血液透析抗凝治疗的工作流程 抗凝治疗并发症 透析器和管路凝血因凝血诱发的炎症反应增强透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病 原因 因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂透析过程中抗凝剂剂量不足抗凝剂选择不合适 患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶 不足 但选用肝素或低分子肝素 抗凝不足引起的并发症 抗凝治疗并发症 预防与处理 合并出血或出血高危风险时 选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物 无抗凝剂时加强滤器和管路的监测 加强生理盐水冲洗 重视治疗前凝血状态评估 监测治疗过程中的凝血状态变化 确立个体化的抗凝治疗方案 建议治疗前检测患者血浆抗凝血酶 的活性 明确是否适用肝素或低分子肝素 发生滤器凝血后应及时更换滤器 出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝 促纤溶治疗 抗凝治疗并发症 原因 抗凝剂选择不合理普通肝素因增强抗凝血酶 对凝血酶的直接作用 易于出血低分子肝素因体内抗凝活性强于体外抗凝活性 且半衰期长 而易于在血液透析结束后发生出血抗凝剂剂量过大合并出血性疾病 抗凝过度引起的并发症 出血 抗凝治疗并发症 预防与处理 治疗前充分评估患者的出血风险 加强治疗中凝血指标检测 个体化抗凝治疗方案 出血发生后应重新评估患者的凝血状态 停止或减少抗凝药物剂量 重新选择抗凝药物及其剂量 不同的抗凝剂给予相应的拮抗剂治疗肝素或低分子肝素可给予适量的鱼精蛋白 1mg鱼精蛋白可抑制肝素钠100IU抗Xa活性 枸橼酸钠补充钙制剂阿加曲班可短暂观察 严重者可给予凝血酶原制剂或血浆 抗凝治疗并发症 抗凝治疗并发症 肝素或低分子肝素肝素诱发的血小板减少症高脂血症骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险枸橼酸钠代谢性碱中毒高钙 低钙血症高钠血症 抗凝剂本身的药物不良反应 抗凝治疗并发症 肝素诱发的血小板减少症 因使用肝素而诱发的血小板减少 并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象 肝素 PF4 抗原 抗肝素 PF4抗体 HIT 复合物 血小板Fc RIIa 血小板活化 血栓形成 肝素治疗5 10日内血小板下降50 以上或降至10万 l以下合并血栓 栓塞性疾病 深静脉最常见 HIT抗体阳性停用肝素5 7日后 血小板数可恢复至正常 抗凝治疗并发症 停用肝素或LMWH出现血栓 栓塞性疾病 需要抗血小板 抗凝或促纤溶治疗禁止再次使用肝素或LMWH 100天内再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT 诊断 治疗 各种抗凝方法的优缺点 由于血液透析患者的年龄 性别 生活方式 原发疾病以及合并症的不同 血液透析患者间血液凝血状态差异较大 因此 血液透析患者抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化治疗 而对于某个患者来说 每次透析过程的凝血状态差别不大 因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量 则无需每次透析过程都监测凝血状态 仅需要定期 1 3个月 评估 血液透析应用抗凝剂需要注意的问题 无论肝素还是低分子肝素都需要体内抗凝血酶 的存在才能发挥抗凝作用各种原因 特别是存在大量蛋白尿 抗凝血酶 从尿中丢失 导致抗凝血酶 缺乏 抗凝血酶 活性低于50 的患者 肝素和低分子肝素的抗凝作用将明显降低临床上对于合并大量蛋白尿的患者 如果应用常规剂量的普通肝素或低分子肝素不能获得满意的抗凝效果 且适当增加剂量后仍不能得到满意抗凝效果时 不要一味地增加剂量 而应急检血浆抗凝酶 活性以明确原因 血液透析应用抗凝剂需要注意的问题 由于普通肝素可增强抗凝血酶 对凝血酶的直接抑制作用 明显延长活化凝血酶时间 APTT 和凝血时间 PT 而易于出血 因此 临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能合并心包炎的患者有诱发填塞的危险 肝素作为抗凝剂的问题 追加剂量的问题 理论上肾功能不全时LMWH血浆半衰期为4 6小时 所以血液透析无需追加剂量未与抗凝血酶 结合的LMWH可被滤器清除 因此目前临床上经常采用的是在滤器前持续追加 这是不合理的 LMWH作为抗凝剂的问题 检测的问题 LMWH的标准监测为检测血浆抗凝血因子Xa活性 建议无出血倾向的血液透析患者维持在0 5 1 0IU抗Xa ml 伴有出血倾向的血液透析患者维持在0 2 0 4IU抗Xa m