糖尿病口服降糖药进展

糖尿病口服降糖药治疗进展 饮食治疗 原则控制总热量的摄入 合理均衡各种营养物质目标获得并维持理想的血糖水平减少心血管危险因素 包括血脂异常和高血压提供均衡营养的膳食维持合理体重 超重的患者 在3 6个月期间减轻5 10 消瘦的患者 恢复理想体重并长期维持 盐 摄入量限制在6g 天以内限制摄入含盐量高的食物加工食品 调味酱尽量选择含盐量低的食品 饮酒 饮酒量不超过1 2份标准量 日一份标准量约含10g酒精啤酒为285ml 清淡啤酒375ml 红酒100ml或白酒30ml酒精可诱发磺脲类或胰岛素治疗的病人出现低血糖 三驾马车 不祥的八重奏 神经递质功能异常 胰岛素分泌减少 胰岛 细胞 糖原分泌增加 HGP增加 葡萄糖摄取降低 高血糖 肠泌素效应降低 脂质氧化增加 葡萄糖重吸收增加 2型糖尿病的治疗 基于其病理生理异常的正确方法 HGP增加 二甲双胍TZDs 胰岛素分泌障碍 高血糖 TZDsGLP 1类似物DPP 抑制剂磺脲类 脂质氧化增加 二甲双胍TZDs 葡萄糖摄取减少 口服降糖药物 分类促胰岛素分泌剂 磺脲类和格列奈类 DPP 抑制剂非促胰岛素分泌剂 双胍类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂在饮食和运动的基础上及时采用药物治疗常需要不同作用机制的口服药联合治疗 双胍类药物 主要药物 盐酸二甲双胍作用机制 减少肝脏葡萄糖的输出降糖效力 HbA1c下降1 2 双胍类药物 其他作用 减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率防止或延缓IGT向糖尿病的进展降低体重不良反应 胃肠道反应乳酸酸中毒 罕见 双胍类药物 注意事项与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险禁用于肾功能不全 肝功能不全 严重感染 严重缺氧或接受大手术的患者使用碘化造影剂时 应暂时停用 肾功能不全 血肌酐水平男性 133umol L 女性 124umol L或肾小球滤过率 60ml min 1 1 73m2 磺脲类药物 主要药物格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 格列喹酮 格列美脲作用机制 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素降糖效力 HbA1c下降1 2 磺脲类药物 不良反应使用不当可导致低血糖 特别在老年患者和肝 肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者可选择每日一次服用的药物 格列奈类药物 主要药物瑞格列奈 那格列奈作用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快 起效快和作用时间短降糖效力 HbA1c下降1 0 1 5 不良反应 可引发低血糖 但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻 噻唑烷二酮类药物 主要药物 罗格列酮 吡格列酮作用机制 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降糖效力 HbA1c下降1 1 5 噻唑烷二酮类药物 不良反应 体重增加 水肿增加心衰风险单独使用不导致低血糖 但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险 糖苷酶抑制剂 主要药物阿卡波糖 伏格列波糖作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收 降低餐后血糖 进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力 HbA1c下降0 5 0 8 糖苷酶抑制剂 其他作用 不增加体重阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病可能降低IGT者发生心血管疾病的风险不良反应 胃肠道反应 Gut derivedfactorsthatincreaseglucose stimulatedinsulinsecretion In cre tinIntestineSecretionInsulin Creutzfeldt Diabetologia 1985 28 565 肠促胰素 肠促胰素 Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q Q D F V N W L L A Q K G K K N D W K H N Q T I GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R G GLP 1 胰高血糖素样肽1 以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性 Drucker DiabetesCare 2003 26 2929 人体内的肠促胰素 两种主要的肠促胰素的比较 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 T2DM患者GLP 1分泌受损而非GIP 进餐 进餐 时间 min 时间 min Toft Nielsenetal JClinEndocrinolMetab 2001 什么是胰高血糖素样肽 1 GLP 1 包含31个氨基酸的多肽在胃肠道L细胞 及后脑 下丘脑神经元 中 由胰高血糖素原剪切而来由摄取的食物刺激分泌Incretin家族成员Incretins是一组天然的糖调节多肽GIP 葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 是另一个成员 AdaptedfromVilsb lletal JClinEndocrinolMetab2003 88 220 224 2型糖尿病患者 n 6 健康个体 n 6 i v bolusGLP 1 15nmol l IntactGLP 1 pmol l Time min 5 5 15 35 45 0 500 1000 25 t 1 5 2 1minutes i v bolus2 5 25 0nmol l 酶切高清除速率 4 9l min 内源性GLP 1由于半衰期极短 临床应用受到限制 肠促胰素精细调节胰岛素与胰高血糖素的平衡 1 MeeceJ CurrMedResOpin 2007Apr 23 4 933 442 RijkelijkhuizenJM etal Metabolism 2010 59 4 502 511 3 KiefferTJ etal EndocrRev 1999 20 876 913 肠道糖吸收 促进肠促胰岛激素分泌 从而增加胰岛素分泌 并降低胰高血糖素分泌1高碳水化合物饮食比低碳水化合物或高脂饮食 更能增加GLP 1释放2肠促胰岛激素在胰岛素与胰高血糖素之间起关键性的平衡作用1 人结肠粘膜3 基底部囊泡分泌GLP 1 管腔绒毛 GLP 1受体 胰岛素颗粒 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制 胰腺 细胞 葡萄糖转运蛋白 K ATP通道 电压依赖性Ca2 通道 葡萄糖 Ca2 胰岛素释放 GromadaJ etal PflugersArch EurJPhysiol 1998 435 583 594 MacDonaldPE etal Diabetes 2002 51 S434 S442 GLP 1受体 胰岛素颗粒 GLP 1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的 胰腺 细胞 葡萄糖转运蛋白 K ATP通道 电压依赖性Ca2 通道 Ca2 葡萄糖 Ca2 胰岛素释放 GromadaJ etal PflugersArch EurJPhysiol 1998 435 583 594 MacDonaldPE etal Diabetes 2002 51 S434 S442 N 10patientswithtype2diabetes Patientswerestudiedontwooccasions AregularmealanddrugschedulewasallowedforonedaybetweentheexperimentswithGLP 1andplacebo 葡萄糖 mmol L 胰高血糖素 pmol L 时间 分钟 250 200 150 100 50 15 0 12 5 10 0 7 5 5 0 20 15 10 5 0 60 120 180 240 安慰剂GLP 1输注 胰岛素 pmol L Infusion NauckMAetalDiabetologia1993 36 741 744 p 0 05GLP 1vs 安慰剂 GLP 1葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌 抑制胰高糖素分泌 如何使GLP 1的治疗成为现实 抵抗DPP IV降解的GLP 1类似物 GLP 1受体激动剂 Incretin拟似物 如Liraglutide Exenatide目的 提高血浆浓度 延长作用时间达到治疗要求抑制DPP IV活性 DPP IV抑制剂 Incretin增强剂 如Vildagliptin sitagliptin目的 防止内源性GLP1降解 提高血浆浓度 43 艾塞那肽 Exendin 4 人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP 1约有50 的同源性体外试验中与人 细胞表面GLP 1受体结合能抵抗DPP 4降解灭活作用 艾塞那肽 一种GLP 1受体激动剂 AdaptedfromNielsenLL etal RegulatoryPeptides 2004 117 77 88 ReprintedfromRegulatoryPeptides 117 NielsenLL etal Pharmacologyofexenatide syntheticexendin 4 apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes 77 88 2004 withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly DPP 4灭活位点 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS NH2 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR NH2 艾塞那肽 人GLP 1 利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP 1类似物 Knudsenetal JMedChem2000 43 1664 9 Degnetal Diabetes2004 53 1187 94 利拉鲁肽与人GLP 1同源性高 抗体产生少 出现抗体增多的患者比率 利拉鲁肽1 0 20 40 60 80 100 艾塞那肽 二甲双胍2 43 8 6 97 的氨基酸与人GLP 1同源 53 的氨基酸与人GLP 1同源 利拉鲁肽抗体未导致疗效降低 Studyduration Liraglutide26weeks exenatide30weeks 1LEAD1 2 3 4 5meta analysisofantibodyformation Dataonfile 2DeFronzoetal DiabetesCare2005 28 1092 内源性人GLP 1 利拉鲁肽 艾塞那肽 LEAD研究中患者降钙素水平无异常 与研究过程中的变化相比 见安慰剂曲线 各对照组间的差异极小并且处于正常范围的极低位置 男性正常范围上限 降钙素 pg mL 几何均数 1572和1573研究 周 女性正常范围上限 放大 BjerreKnudsenetal Endocrinology2010 DOI 10 1210 en 2009 1272 ParksDOI 10 1056 NEJMp1001578 利拉鲁肽0 6mg利拉鲁肽1 2mg利拉鲁肽1 8mg活性对照物安慰剂 LEAD研究中的胰腺炎病例 NN2211 FDA120daysafetyupdate 相同背景人群 2型糖尿病 中胰腺炎病例的预期数量 利拉鲁肽 13对照物 4 活性GLP 1和GIP 释放肠促胰岛激素 肠道 Endocrinology 2004 145 2653 2659 Lancet 2002 359 824 830 CurrDiabRep 2003 3 365 372 DiabetesMetabResRev 2002 18 430 441 CurrMedChem 2003 10 2471 2483 DiabetesCare 1996 19 580 586 DiabetesCare 2003 26 2929 2940 CurrMedResOpin 2009 25 10 2507 2514 西格列汀 捷诺维 24小时增强肠促胰激素 数分钟内GLP 1和GIP失活 DPP 4酶 b细胞a细胞 胰岛 西格列汀使用方法 口服给药100mg 一日一次无需滴定剂量可与或者不与食物同服 不限定给药时间 噻唑烷二酮类药物或DPP IV抑制剂 或 生活方式干预 如血糖控制不达标 HbA1c 7 0 则进入下一步治疗 或 口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂 磺酰脲类 非磺酰脲类 糖苷酶抑制剂 双胍类 噻唑烷二酮类 药物治疗的目的 控制体重健康饮食增加运动量 降糖治疗的方案 生活方式 口服降糖药物 非胰岛素注射剂 二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮类DPP 4抑制剂GLP 1受体激动剂 格列奈类a 糖苷酶抑制剂胆汁酸螯合剂多巴胺 2激动剂胰淀素类似物 中效胰岛素 NPH 常规人胰岛素 基础胰岛素类似物 甘精 地特 速效胰岛素类似物 赖脯 门冬 赖谷 预混胰岛素 胰岛素 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 全世界1 3患者的死亡不是由于疾病本身 而是不合理用药所致 WHO 药品安全问题是患者死亡的重要原因 1 LazarouJ etal JAMA1998 279 1200 2 国家食品药品监督管理局官方数据3 杨建哲等 延安大学学报 医学科学版 2006 4 79 ADR 不良反应 不良反应 住院患者ADR死亡率0 32 1 每年致死性ADR超过1万例1 居人口死亡原因排名第4位1 ADR中处方药占97 4 2 每年因不良反应入院250万3 每年因不良反应死亡19 3万3 美国 中国 各类降糖药物的机制 优劣势及价格 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 各类降糖药物的机制 优劣势及价格 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 胰岛素治疗的机制 优劣势及价格 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 2012ADA EASD立场声明的7个要点 血糖控制目标和治疗策略应遵循个体化原则2型糖尿病治疗的基石依然是饮食 运动和教育如无禁忌症 二甲双胍是首选的一线降糖药物有关二甲双胍以外的降糖药物应用 目前的数据有限 合理的降糖方案应是1 2种口服降糖药物或注射制剂联合降糖 并尽量将副作用降至最少为维持血糖控制