纳米晶体给药系统用于药物输送的研究进展.docx

纳米晶体给药系统用于药物输送的研究进展胡蝶1，2 ，胡一桥1 ，孟政杰3*( 1 南京大学生命科学学院 国家医药重点实验室，江苏 南京 210093; 2 南京大学附属鼓楼医院妇产科，江苏 南京 210093; 3 南京工业大学生物与制药工程学院，江苏 南京 210093)提要: 纳米晶体作为一种新型载药系统，可有效提高药物的溶解性及生物利用度，可用于多种递药系统，已成为药剂学研究 的新热点。通过查阅相关文献，对纳米晶体技术的制备工艺、表征及其在各种药物递送方面的应用进行了综述。关键词: 纳米晶体; 制备技术; 药物递送; 生物利用度; 给药系统中图分类号: 94文献标志码: B文章编号: 1006 0103( 2014) 01 0087 04DOI: 10 13375 / j cnki wcjps 2014 01 032据统计，约有 40% 通过高通量药物筛选而获得 的活性物质是难溶的，这极大地阻碍了新药的临床 运用1 2。随着制剂技术的发展和新型药物辅料的 出现，药剂学家们发明了一系列解决药物生物利用 度低的新方法，包括前药设计、环糊精包裹、脂质体、 固体分散体等技术3 4。但这些技术通常要求药物 分子有特定的理化特征且不适合大规模生产，例如 环糊精包裹技术要求药物微粒有合适的分子大小和 形状才可嵌入环糊精中，导致运用上述技术生产的 上市产品寥寥无几。纳米晶体技术由于其独特的优 势，目前广泛用于各种药物递送系统，成了药物研发 的热点。该技术最早用于食品和化妆品工业，自 20 世纪 90 年代以来，国外开始将该项技术运用到药剂 学领域，可降低药物的生产成本、提高药物的疗效和 安全性，同时，适合药物的大规模生产。目前运用该 技术上市的药物已有 6 种，同时 20 余种产品处于临 床研究阶段5 6。纳米晶体载药系统是指不含有基 质材料，仅有晶体药物分子和极少量表面活性剂就 可达到稳定的胶体分散体系，通常粒径为 10 1000 nm，具有载药量高、不良反应小等特点，仅需简单的 后续操作即可制备成适合口服、静脉注射、鼻腔给药 的药物制剂7。现就其制备方法及其在各给药系 统中的应用进行分析对比，总结各技术方法的优 缺点。1制备工艺纳米晶体药物的制备方法分为两大类: top down 和 bottom up，前者是指将粒径较大的药物分 子逐步裂解，降低粒径; 后者是指将原子或分子状态 的药物组装成较大的系统。基于以上原理，发明了一系列用于生产粒径可控、分布均匀、污染较少的药 物纳米晶体的制备技术，包括介质碾磨技术、高压均 质技术、高压控制沉淀技术、超临界技术等8。1 1 介质碾磨技术介质碾磨技术是最常见的制备纳米晶体的技 术。受到绘画、印刷业的启发，最早运用该技术制备 粒径为 169 nm 的达那唑药物纳米晶体，由 Elan 公 司申请专利，命名为 Nanocrystal 技术。目前已有 5 种利用该技术生产的新药通过了美国 FDA 的批准 并上 市9 10，分别是惠氏公司的免疫抑制剂 apamune ( 西 罗 莫 斯) 、默克公司的反催吐剂 Emend ( 阿瑞吡坦) 、雅培公司的降血脂药 Tricor ( 非诺贝特) 、帕尔医药的 Megace ES( 甲地孕酮) 和杨森公司的静脉注射药 Invega ( 帕潘立酮) 。利 用介质碾磨技术将普罗布考颗粒的粒径从 17 1 m 降低到 77 176 nm11，体内实验表明: 普罗布考纳 米晶体的生物利用度是粗粉末的 3 06 3 54 倍，该 技术可大规模生产粒径为 100 200 nm 的药物晶 体，将药物分子、稳定剂和分散介质按比例混合后通 过充满碾磨介质( 通常包括玻璃珠、聚苯乙烯树脂 珠、氧化锆珠等) 的碾磨室，在碾磨杆的带动下，转 动产生巨大的机械剪切力，使药物分子和碾磨介质 间相互作用，打破药物的晶格结构和改变颗粒的特 征。由于药物特征的不同，药物分子通常要碾磨几 小时到几天的时间才能获得期望的粒 径12 14，同 时，为保证产品的质量和纯度，碾磨介质的种类、搅 拌速度、温度等工艺参数均需要经过科学的研究。介质碾磨技术的首要特征是统一性，几乎所有 的药物分子都可运用介质碾磨技术来缩小粒径，该 技术原理简单，适合大规模生产。但碾磨过程中，碾作者简介: 胡蝶( 1987) ，女，正攻读生物化学与分子生物学的硕士学位。Email: hudievanessa 163 com* 通信作者，Email: beijh 163 com磨介质的磨损会对产品产生污染，从而影响产品的 纯度。因此，碾磨介质是保证产品质量的关键。目 前运用高度交联聚苯乙烯树脂作为碾磨介质，可显 著提高产品纯度，从而保证了产品的质量。1 2 高压均质技术根据作用原理不同，高压均质通常被分为两类: 微流体技术和活塞狭缝均质技术。微流体技术基于 喷气气流原理，在高压的条件下，把药物分子高速喷 射进入 Y 或 Z 型碰撞腔内，利用微射流产生的颗粒 碰撞、空穴效应和剪切力的共同作用降低药物粒子 的粒径。该技术适合材质较软的药物分子，为了获 得理想的产品，常需要多达 50 100 次的循环次数， 其 缺点是能耗较 大、不 利 于 大 规 模 生 产15。 Triglide 是 Skypharma 公司利用该技术生产的上市 产品。利用微流体技术制备 Amoitone B 纳米晶体 的研究结果表明: 所生产的纳米晶体具有更好的药 动学特征，并显示出更强的抗癌活性，且微流体技术 是可成功制备粒径较小、分布均一的纳米晶体溶 液16。活塞狭缝均质法是目前研究最多、应用最广的 均质技术。根据分散介质的不同，该技术通常又被 分为水相均质法 ( DissocubesTM) 和非水相均质法 ( Nanopure) 。 DissocubesTM 技 术 被 Skyepharma 公 司申请专利，该法工艺简单，运用较广，在高压环境 下，把含有药物粒子、稳定剂和分散介质的混悬液挤 压进半径骤减的活塞间隙中，造成液体的动压力增 加和静压力减少。当静压力降低到蒸汽压以下时， 液体开始沸腾并产生气泡爆破药物粒子造成微粉 化。剪切力、撞击力和空穴效应共同作用破坏了药 物的晶格结构。通过研究药物的硬度、均质的循环 次数和过程的温度可获得期望性状的产品17，但该 技术仅适合于制备水不敏感的药物纳米晶体。为解 决这一问题，Nanopure 技术利用油或液态 PEG 作 为分散介质，获得混悬液可直接用于制粒、压片或灌 装胶囊，避免了后期的高成本干燥步骤。活塞狭缝 均质法技术工艺操作简单、生产率高。阿立哌唑和 普仑司特等一系列药物均可通过该技术实现微粉 化18 19，缺点是能耗高、成本高。1 3 纳米沉淀技术沉淀技术是指从过饱和状态下的溶液中沉淀出 纳米级大小的药物结晶。首先把药物溶解在高饱和 度的良性溶剂中，然后向溶剂中添加反溶剂造成了 溶质的快速成核，使药物在溶剂中过饱和而析出。 向该体系中加入稳定剂可避免 Ostwald 成熟和晶体 的过度生长。通过加入不同的反溶剂、稳定剂，形成 不同的成核条件，从而可得到特定粒径大小和形态的纳米晶体20 21。该技术的优点是操纵简单、能耗 较少，基于传统沉淀技术原理而发明出的新型沉淀 技术已大量出现在文献中。纳米沉淀技术通常被分 为高压控制反溶剂沉淀技术和超临界流体技术。 1 3 1高压控制反溶剂沉淀技术高压沉淀控制 技术主要基于基本热交换原理，即在高重力环境下， 热交换和微混合都会增强，旋转填充床是该技术的 关键反应腔，里面充满了金属或塑料的网状填充物 质22，溶剂和反溶剂通过两个不同的分配器进入旋 转填充床中，并由于离心力的作用处于高压之下。 在高重力条件产生的巨大剪切力，将混合物流出填 充床并被分裂为小液滴，通过填充流化床下面的出 口被收集，经过干燥后成为纳米级的晶体粉末23。 高压控制反溶剂技术可很好地控制产品的粒径大 小、分布范围、形态特征和稳定性，适合药物产品的 大规模生产。其可行性已在一系列药物中得到验 证，包括头孢呋辛、达那唑、硫酸沙丁胺醇等23 24。 但由于该技术需要专门的设备而限制了应用。1 3 2 超临界技术 Krukonis 最早提出将超临界 技术运用到制备具有均一粒径的粒子中25。超临 界状态下的 CO2 和 H2 O 被认为是环境友好型无害 物质，常用作沉淀反应中的溶剂、反溶剂和反应介 质，因此，该技术也被称为“绿色化学”26 27。超临 界物质通常既具有溶解溶质的液体性质，又具有气 体般的黏度和扩散性质，因而具有优越的传质能力。超临界物质的这种处于气液中间状态的独特性质使 其成为制备纳米晶体的绝佳介质，通过筛选合适的 超临界物质，并控制反应条件，可获得期望性质的纳 米晶体。根据超临界物质在沉淀过程中所起的作 用，该技术又被分为超临界溶液 快 速 膨 胀 法 ( ESS) 、超临界反溶剂法( SAS) 和气体溶胶萃取法 ( ASES) 28 30。超临界技术易于扩大生产，药品的 尺寸易于控制且避免了有机溶剂的使用，具有广阔 的应用前景。但由于生产成本过高，且许多药物在 超临界物质中溶解度极小，因此未被广泛运用。2 纳米晶体的表征粒径大小和粒径分布范围是纳米晶体最主要的 特征之一，决定了纳米晶体的其他特征，如饱和溶解 度、溶出速率，物理稳定性甚至生物性能。光子相关 谱( PCS) 和激光衍射法( LD) 常用来测量粒子的粒 径和粒子的多聚分散性( PI) ，而粒子的 PI 常影响着 药物的稳定性，通常 PI 越低的药物纳米晶体，其稳 定性 越 好。 透 射 显 微 镜 ( TEM ) 和 扫 描 显 微 镜 ( SEM) 可提供粒子表面形态和形状等信息，差示扫 描热分析( DSC) 和 XD 可用来考察药物纳米晶体第 1 期胡 蝶，等。纳米晶体给药系统用于药物输送的研究进展 89的晶型结构。除此之外，通过测量药物纳米晶体的 饱和溶解度、溶出速率可预测纳米晶体的体内吸收 和体内的药动学行为31。3 给药方式药物纳米晶体具有载药量高、溶解性好、不良反 应少、易工业化生产等优点，已应用于多种递药系 统。3 1 口服给药口服给药途径为非侵入性，可提高患者的顺应 性，通常被认为是最安全方便的给药方式。但由于 溶解性差、生物利用度低、食物效应使得该给药方式 的运用 受 到 极 大 的 限 制。 根 据 Nernst Brunner / Noyes Whiteney 方程，减小药物的粒径会增大药物 分子的比表面积，因而大幅提高溶解度。文献32运 用纳米晶体技术原理制备了吡罗昔康口服崩解片， 使其溶解度大幅提高。此外，根据 Ostwald Freudli- ch 方程，粒径减少使得药物的饱和溶解度提高，相 当于增加了单位体积的药物浓度，即与胃肠道发生 作用的面积增大，增加了胃肠道的吸收，从而大幅度 提高了药物的生物利用度33。文献34运用沉淀均 质串联技术制备了尼群地平纳米晶体固体制剂，给 大鼠灌胃后，发现纳米晶体制剂在大鼠体内的血药 峰浓度是物理混合的 15 倍，是商品化制剂的 10 倍， AUC024 分别是是物理混合和商品化制剂的 41、10 倍，表明尼群地平纳米晶体制剂可显著地提高尼群 地平在大鼠体内的生物利用度。此外，纳米晶体技 术可有效地减少食物效应。文献35通过 NanoCrys- tal 技术成功制备了粒径约 220 nm 的西洛他唑纳 米晶体，研究其在比格犬中的生物利用度，发现纳米 晶体较微米级的药物制剂可显著地增加药物的生物 利用度并减少食物效应对吸收的影响。难溶性药物 在空腹口服时吸收较低，进食后由于消化液的分泌， 相当于增加了表面活性剂而生物利用度大幅增高， 因此，药物的吸收受食物的影响较大。而运用纳米 晶体技术，由于药物本身在空腹的条件下吸收值已 经很高，因而食物效应并不显著，从而降低了临床用 药的风险36。3 2 静脉注射纳米晶体由于其载药量高、包封率高等特点，适 合制备静脉注射的产品，且可提供比传统剂型更高 的剂量。此外，传统剂型往往需要大量的有机溶剂 来提高其溶解度，由于辅料的毒性而被限制剂量，从 而难以发挥应有的疗效，而纳米静脉注射剂往往不 良反应较小、安全性更高37。此外，一些常用的载 体材料如 PLGA，壳聚糖等都不能用于静脉注射，而纳米晶体技术制备的材料可克服这一缺 点。 文 献38利用超声沉淀法制备了无表面活性剂成分的 喜树碱纳米晶体注射剂，以 MCF 7 嫁接的 BALB / c 荷瘤老鼠为实验动物，发现 24 h 内注射纳米晶体的 老鼠的肿瘤组织中药物浓度是注射药物盐溶液老鼠 的 5 倍，表明纳米晶体技术可有效地提高喜树碱等 抗肿瘤药物的抗癌活性。3 3肺部给药通过雾化纳米晶体混悬液可将难溶性药物直接 递送到肺部。肺部给药具有的独特优点: 可避免肝 的首过效应从而降低了药物不良反应; 运用纳米晶 体技术制备的肺部吸入剂具有稳定性高、肺部黏附 性更好的特点; 可显著改善传统肺部吸入剂的缺点。 文献39利用高压控制反溶剂沉淀技术制备了硫酸 沙丁胺醇纳米晶体，具有药物损失小、载药量高和稳 定性强等特点。4总结和展望纳米晶体技术可提高难溶性药物的溶解性，增 强药物的吸收和利用，被应用于多种递药系统，包括 口服给药、静脉给药和肺部给药，可进一步加工为片 剂、注射剂、吸入剂等产品，具有广阔的应用前景，已 有 6 种产品利用该技术上市。但目前该技术仅着重 于提高药物的溶解性，药物的缓释和靶向方面研究 较少，比如利用特殊基团对纳米晶体进行修饰而实 现靶向给药等值得进一步深入研究。参考文献:1 Sant S，Tao SL，Fisher O，et al Microfabrication technologies for oral drug deliveryJ Adv Drug Deliv ev，2012，64 ( 6 ) : 496 5072Krishnaiah YS Pharmaceutical technologies for enhancing oral bioavailability of poorly soluble drugsJ J Bioequiv Availab， 2010，2( 2) : 28 363 Carrier L，Miller LA，Ahmed I The utility of cyclodextrins for enhancing oral 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