卒中指南-关于他汀的建议及证据来源

卒中指南关于他汀的建议及证据来源 2013 9 21 内容大纲 1 他汀多效与神经保护机制 2 卒中一级预防指南与证据来源 3 颅内外动脉狭窄指南与证据来源 4 卒中急性期指南与证据来源 5 卒中二级预防指南与证据来源 他汀的神经保护作用机制何在 与多效性有关 Q Wangetal ExperimentalNeurology230 2011 27 34 脑血流 eNOS活性 eNOS稳定性 抗血小板 抗动脉粥样硬化 有害的NO 抗炎症 有益的NO 脑缺血的神经保护 内容大纲 1 他汀多效与神经保护机制 2 卒中一级预防指南与证据来源 3 颅内外动脉狭窄指南与证据来源 4 卒中急性期指南与证据来源 5 卒中二级预防指南与证据来源 2010AHA ASA缺血性卒中一级预防指南高危患者预防卒中接受他汀类药物的治疗 冠心病或糖尿病等高危患者 除了治疗性生活方式调整外 还需接受他汀类药物的治疗 预防卒中 I级推荐 A类证据 降脂目标如下 GoldsteinLB etal Stroke 2011Feb 42 2 517 84 中国卒中一级预防指南2010高危患者即使LDL C水平正常 也应接受他汀治疗 糖尿病伴心血管病患者为脑血管病极高危状态 此类患者无论基线LDL C水平如何 均提倡采用他汀类药物治疗 将LDL C降至2 07mmol L以下或使LDL C水平比基线下降30 40 I级推荐 冠心病患者及高血压高危患者即使LDL C水平正常 也应改变生活方式和给予他汀类药物治疗 I级推荐 A类证据 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 卒中一级预防指南 撰写组 中华神经科杂志2011 44 4 282 288 2013 他汀类药物防治缺血性卒中 短暂性脑缺血发作专家共识 对于卒中一级预防的推荐 缺血性卒中 TIA的一级预防 应在生活方式改变的基础上 参考NCEPATP 原则 针对不同危险水平所对应的LDL C目标值 个体化地分层启动他汀治疗 类推荐 A级证据 中国卒中杂志2013 8 7 565 575 ASCOT LLA研究 阿托伐他汀联合降压更多降低高血压患者脑卒中事件27 ASCOT LLA研究比较了在TC 6 5mmol L 250mg dL 的高血压患者中 阿托伐他汀与安慰剂相比对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用 主要终点为非致死性心肌梗死及致死性冠心病 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 1158 ASCOT LLA研究证实 阿托伐他汀联合降压更多降低高血压患者脑卒中事件27 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 年 卒中事件累计发生率 1 2 3 降压药 阿托伐他汀 LDL C133 90mg dL 降压药 安慰剂 LDL C133 126mg dL 27 HR 0 73 95 CI0 56 0 96 P 0 0236 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 1158 CARDS 专门针对T2DM患者的他汀一级预防研究 阿托伐他汀10mg 天 n 1428 安慰剂 n 1410 304件主要终点事件 随机 ColhounHM etal Lancet 2004 364 685 696 主要终点 到首次发生主要终点事件的时间包括急性冠心病死亡 非致死性心梗 包括无症状型心梗 不稳定性心绞痛 CABG或其它冠脉血管成形术 心脏骤停复苏 脑卒中 在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病 无心梗和冠心病病史至少一个其他冠心病危险因素 LDL C 4 14mmol L 160mg dL TG 6 78mmol L 600mg dL 40 75岁 入选患者 n 2838 CARDS 阿托伐他汀降低T2DM患者卒中风险达48 1 5 1 7 3 6 5 8 阿托伐他汀n 0 52 0 31 0 89 2 8 脑卒中 0 69 0 41 1 16 2 4 冠脉血运重建 0 64 0 45 0 91 5 5 急性冠脉事件 0 63 0 48 0 83 9 0 主要终点 危险性比率 CI 安慰剂n 事件 2 4 6 8 1 1 2 阿托伐他汀更好安慰剂更好 ColhounHM etal Lancet 2004 364 685 696 48 GREACE研究 阿托伐他汀降低冠心病患者卒中风险达47 开始入选患者1998年1月 停止入选患者1999年11月 结束研究2001年12月 平均随访3年 标准化治疗 n 800 阿托伐他汀10 80mg d目标 LDL C 100mg dL 常规治疗 n 800 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 入选标准 既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠状动脉狭窄 70 患者年龄100mg dL 2 59mmol L 且甘油三酯 400mg dL 4 52mmol L 排除标准 肝肾功能不全既往使用降脂药物 1600名冠心病患者 主要终点 总死亡率 冠脉死亡率 冠脉致残率 非致死性心肌梗死 不稳定心绞痛 PTCA CABG 充血性心力衰竭 卒中 GREACE研究 阿托伐他汀降低冠心病患者卒中风险达47 降低 P 0 0021 P 0 0017 P 0 0011 P 0 034 P 0 0001 P 0 0032 P 0 021 43 59 52 51 50 47 47 60 50 40 30 20 10 0 总死亡率 冠脉死亡率 非致死性心梗 不稳定心绞痛 PTCA CABG 充血性心衰 卒中 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 TNT研究 强化阿托伐他汀可使冠心病患者致死和非致死性卒中降低25 n 5006 入选患者 有CHD病史LDL C 130 250mg dL 3 4 6 5mmol L TG 600mg dL 6 8mmol L 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀10mgLDL C目标 100mg dL 2 6mmol L 阿托伐他汀80mgLDL C目标 75mg dL 1 9mmol L 双盲期n 10 001 筛选和洗脱期n 18 469 开放导入期n 15 464 基线 1 8周 8周 中位随访时间 4 9年 n 4995 LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 TNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性 随机临床研究 旨在评估将稳定型冠心病患者的LDL C降至远低于100mg dL 2 6mmol L 时的疗效和安全性 主要疗效终点到首次发生严重心血管事件的时间 冠心病死亡 非致死性非手术相关性心梗 心脏骤停复苏 致死或非致死性脑卒中 致死或非致死性脑卒中 年 TNT研究 强化阿托伐他汀可使冠心病患者致死和非致死性卒中降低25 LaRosaNEJM2005 0 04 0 03 0 01 0 00 0 1 2 3 4 5 6 HR 0 75 0 59 0 96 P 0 002 0 02 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 25 LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 针对合并不同危险因素人群 一致证实他汀可显著降低卒中初发风险 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 1158 ColhounHM etal Lancet 2004 364 685 696 AthyrosVG etal CurrentMedicalResearchandOpinion 2002 18 220 228 WatersDD etal JAmCollCardiol 2006 48 1793 1799 ASCOT LLA CARDS GREACE TNT 脑卒中27 脑卒中48 脑卒中47 脑卒中25 P 0 0236 P 0 016 P 0 0018 P 0 02 患者数 阿托伐他汀剂量 对照组 研究时间 内容大纲 1 他汀多效与神经保护机制 2 卒中一级预防指南与证据来源 3 颅内外动脉狭窄预防指南与证据来源 4 卒中急性期指南与证据来源 5 卒中二级预防指南与证据来源 2011年美国颅外颈动脉和椎动脉疾病管理指南对于颅外动脉狭窄患者明确推荐他汀治疗 对于所有颅外颈动脉或椎动脉狭窄的患者 均推荐应用他汀类药物将LDL C降至100mg dL 2 6mmol L 以下 I B BrottTG etal Stroke 2011 42 8 e464 540 2013 他汀类药物防治缺血性卒中 短暂性脑缺血发作专家共识 对于颅内外狭窄患者推荐强化他汀治疗 具有高危特征 的颅内 颅外动脉硬化患者推荐强化他汀治疗以预防首发卒中风险 建议将LDL C目标值控制 2 6mmol L 类推荐 B级证据 对于极高危患者建议将LDL C目标值控制 1 8mmol L 类推荐 B级证据 中国卒中杂志2013 8 7 565 575 卒中高危个体 严重的颅内动脉狭窄 70 同时伴有颅外动脉狭窄 颅内动脉狭窄的数量超过1处 颅内动脉狭窄不断进展 颅内动脉的斑块成分有易损特征 微栓子监测阳性 SPARCL研究 与无颈动脉狭窄患者相比 合并颈动脉狭窄患者他汀治疗获益更大 SPARCLInvestigators Stroke 2008 39 12 3297 302 SPARCL研究亚组分析显示 阿托伐他汀对于有或无颈动脉狭窄的患者均能获益 但与无颈动脉狭窄患者相比 合并颈动脉狭窄患者获益更大 阿托伐他汀更优 安慰剂更优 HR 95 CI 颅内动脉狭窄 他汀使94 患者无症状性颅内狭窄 ICAS 逆转或稳定 2009年一项纳入40例的小样本量的观察性研究 利用磁共振血管成像 MRA 评价无症状性颅内狭窄 ICAS 的进展 弥补他汀治疗无症状性ICAS研究的空白结果提示 阿托伐他汀 40mg d 治疗可使58 患者ICAS逆转 38 患者ICAS稳定 TanTY etal JNeurol 2009 256 187 193 内容大纲 1 他汀多效与神经保护机制 2 卒中一级预防指南与证据来源 3 颅内外动脉狭窄指南与证据来源 4 卒中急性期指南与证据来源 5 卒中二级预防指南与证据来源 他汀预治疗对缺血性卒中患者脑血流再灌注的影响研究 入选31例缺血性卒中患者 其中12例应用他汀 19例未应用他汀 评估他汀治疗对缺血性卒中后脑血流再灌注的影响研究者对急性缺血性卒中患者进行了2次MR扫描 分别为卒中发生后4 5小时内 tp1 和6小时 tp2 依据tp1平均通过时间 MTT 延长并且tp2恢复正常 确定再灌注区域 对4种MTT阈值进行评估 以确保结果并未基于随意性阈值而得出 FordAL etal Stroke 2011 42 1307 1313 他汀预治疗显著改善缺血性卒中患者的脑血流再灌注 FordAL etal Stroke 2011 42 1307 1313 接受tPA治疗的缺血性卒中患者他汀预治疗同样改善脑血流再灌注 Stroke2011 42 1307 1313 100 80 MTT 6秒 MTT 5秒 MTT 4秒 MTT 3秒 P 0 079 P 0 013 P 0 013 P 0 004 相对再灌注 20 60 40 0 100 80 20 60 40 0 15 48 5626 302 接受tPA治疗的患者 他汀预治疗显著改善急性缺血性卒中后1个月的NIHSS评分 Stroke2011 42 1307 1313 所有缺血性卒中患者 他汀预治疗对神经功能的改善可能与增加早期脑血流再灌注有关 2013AHA ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推荐卒中急性期继续他汀治疗显著改善神经功能及预后 JauchEC etal Stroke 2013 44 3 870 947 2013 他汀类药物防治缺血性卒中 短暂性脑缺血发作专家共识 对于急性期的推荐 在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中 TIA患者 卒中发生后应继续服用他汀治疗 类推荐 B级证据 卒中发生前未服用他汀的患者 卒中发生后建议早期启动他汀治疗 类推荐 C级证据 中国卒中杂志2013 8 7 565 575 证据来源 2007Neurology他汀治疗显著改善急性缺血性卒中患者功能预后 干预组 89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组 一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg d 一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点 评估卒中后90天的死亡和功能残疾 使用mRS量表 215例IS患者 卒中发作24Hr内入院治疗 研究设计 入院立即启动阿托伐他汀20mg dN 43 入院后3天内停用他汀N 46 随机分组 BlancoM etal Neurology 2007 69 904 910 急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗 显著改善患者功能预后 卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg d治疗 显著改善患者神经功能评分 mRS评分 2患者比例显著高于未使用他汀组 停用他汀组不良预后风险增加4 66倍 mRS评分 0 完全无症状 1 有症状但无明显功能障碍 2 轻度残疾 3 中度残疾 4 中重度残疾助 5 重度残疾 校正OR4 6695 CI 1 46 14 91 BlancoM etal Neurology 2007 69 904 910 急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗 显著改善患者功能预后 卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg d治疗 显著减小患者梗死灶体积 校正年龄等因素 阿托伐他汀组患者平均梗死灶体积减小37 63ml P 0 001 卒中后第4 7天梗死灶体积 ml OR8 6795 CI 3 05 24 63 次要终点 卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg d治疗 显著降低卒中患者早期神经功能缺损 END 发生率 停用他汀组END发生率增加8 67倍 对照组 未使用他汀 N 126 停用他汀组N 46 阿托伐他汀组N 43 BlancoM etal Neurology 2007 69 904 910 急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗 显著改善患者功能预后 研究结论与未使用他汀治疗相比 卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg d治疗能够 BlancoM etal Neurology 2007 69 904 910 2012Stroke 早期启动阿托伐他汀治疗 降低患者死亡风险 研究纳入12 689例2000 2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者 探讨缺血性卒中住院前 期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性 FlintAC etal Stroke 2012 43 147 154 组间差异 P 0 001 组间差异 P 0 001 主要结果 住院前或在住院前 期间服用 60mg d他汀类药物的患者 其死亡率相对于服用 60mg d者显著降低 生存比例 入院前使用他汀 卒中后天数 生存比例 入院前或院内使用他汀 卒中后天数 未使用他汀 60mg d 60mg d P 0 001 P 0 001 未使用他汀 60mg d 60mg d 大剂量他汀较小剂量 死亡率显著降低 FlintAC etal Stroke 2012 43 147 154 N Chr in nD etal Stroke 2011 42 1021 1029 使用和不使用他汀类药物患者90d生存曲线 2011Stroke 北都柏林人群卒中研究 早期 72h内 启动阿托伐他汀治疗提高患者近远期生存率 研究纳入448例缺血性卒中患者 134例卒中前应用他汀治疗 70 2 的患者使用阿托伐他汀 306例在卒中72h内启动他汀治疗 86 9 使用阿托伐他汀 其余未接受他汀治疗 评估患者卒中后7 28 90天以及1年的临床结果 72小时内启动他汀治疗的卒中患者 第7 28 90天的生存率显著改善 其临床获益在为期1年观察期中持续存在 2013AHA ASA急性缺血性卒中早期管理指南提出他汀的神经保护作用机制 JauchEC etal Stroke 2013 44 3 870 947 内容大纲 1 他汀多效与神经保护机制 2 卒中一级预防指南与证据来源 3 颅内外动脉狭窄指南与证据来源 4 卒中急性期指南与证据来源 5 卒中二级预防指南与证据来源 2008ESO和2011ESC EAS指南均强调 非心源性缺血性卒中推荐使用他汀 2008ESO卒中防治指南 2011ESC EAS血脂指南 非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀 CerebrovascDis2008 25 457 507EuropeanHeartJournal 2011 32 1769 1818 I A 2011AHA ASA卒中二级预防指南推荐用他汀强化降脂 对于无CHD史的缺血性卒中或TIA患者 如有动脉粥样硬化证据 LDL C 100mg dl 2 6mmol L 推荐用他汀强化降脂以减少卒中风险 类 B级证据 FurieKL etal Stroke 2011 42 00 00 2013 他汀类药物防治缺血性卒中 短暂性脑缺血发作专家共识 对于二级预防的推荐 对于非心源性缺血性卒中 TIA患者 长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中 TIA的复发 类推荐 B级证据 对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中 TIA 如果LDL C水平 2 6mmol L 建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险 将LDL C降至 2 6mmol L以下 类推荐 B级证据 为达到最佳疗效 合适的靶目标值为LDL C下降 50 或LDL C水平 1 8mmol L 类推荐 B级证据 中国卒中杂志2013 8 7 565 575 指南依据 SPARCL研究首次针对卒中二级预防人群评估他汀疗效 AmarencoP etal CerebrovascDis 2003 16 389 95 阿托伐他汀80mg 天 安慰剂 540个主要终点事件平均随访5年 入选患者 n 4732 全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA 除外心源性 无CHD史LDL C 100mg dl且 190mg dl SPA