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第十一章 内分泌第一节 概 述远距分泌（telecrine）。旁分泌（paracrine）。自分泌（autocrine）。 一、激素的分类1. 含氮类激素包括蛋白质、多肽和氨基酸衍生物，如腺垂体激素、胰岛素、神经垂体激素、甲状腺激素等。2. 类固醇激素3. 不饱和脂肪酸衍生物总称为前列腺素，体内主要的激素及其化学性质见表11-1。主要的激素及其化学性质主要来源激素名称（英文缩写）主要靶器官化学性质下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体腺垂体肾、血管子宫、乳腺3肽41肽10肽14肽44肽肽类多巴胺?肽类肽类9肽9肽促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）促性腺激素释放激素（GnRH）生长激素释放抑制激素/生长抑素（GHRIH/SS）生长激素释放激素（GHRH）催乳素释放因子（PRF）催乳素释放抑制因子（PIF）促黑（素细胞）激素释放因子（MRF）促黑（素细胞）激素释放抑制因子（MIF）血管升压素/抗利尿激素（VP/ADH）催产素（OXT）腺垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）肾上腺39肽促甲状腺激素（TSH）甲状腺糖蛋白卵泡刺激素（FSH）性腺糖蛋白黄体生成素/间质细胞刺激素（LH/ICSH）性腺糖蛋白生长激素（GH）骨、软组织蛋白质催乳素（PRL）乳腺等蛋白质促黑（素细胞）激素（MSH）黑素细胞肽类甲状腺甲状腺素（T4）全身组织胺类三碘甲腺原氨酸（T3）全身组织胺类甲状腺C细胞降钙素（CT）骨、肾等32肽甲状旁腺甲状旁腺激素（PTH）骨、肾等84肽胰岛胰岛素胰高血糖素生长抑素（SS）胰多肽（PP）多种组织肝、脂肪组织消化器官等消化器官51肽29肽14肽36肽肾上腺皮质糖皮质激素（如皮质醇）盐皮质激素（如醛固酮）多种组织肾等类固醇类固醇肾上腺髓质肾上腺素（E）去甲肾上腺素（NA）多种组织多种组织胺类胺类睾丸间质细胞睾酮（T）生殖器官及多种组织类固醇睾丸支持细胞抑制素腺垂体肽类卵巢颗粒细胞雌二醇（E2）、雌三醇（E3）生殖器官等多种组织类固醇卵巢黄体细胞孕酮（P）子宫和乳腺等类固醇胎盘人绒毛膜促性腺激素（hCG）马属动物促性腺激素（eCG）卵巢卵巢糖蛋白糖蛋白消化道、脑胃泌素胆囊收缩素（CCK）/促胰酶素促胰液素消化器官消化器官消化器官17肽33肽27肽松果腺褪黑素（MT）多种组织胺类胸腺胸腺素T淋巴细胞肽类心房心房钠尿肽（ANP）肾脏、血管21肽、23肽肝生长介素/胰岛素样生长因子（SM/IGF）多种组织70/67肽肾1,25-二羟维生素D3 （1,25-（0H）2-D3）促红细胞生成素（EPO）小肠、骨、肾等骨髓固醇类165肽全身前列腺素（PG）全身组织脂肪酸衍生物二、激素作用的一般特性 （一） 激素的信息传递作用（二） 激素作用的相对特异性（三） 激素的高效能生物放大作用 （四） 激素间的相互作用三、激素的合成和分泌及代谢（一） 激素的合成和分泌蛋白质和肽类激素的合成是通过基因转录、mRNA翻译合成肽链，形成激素的前体物质，即前激素原（preprohormone），前激素原进入内质网进一步裂解为激素原（prohormone），最后经高尔基复合体形成有活性的激素。（二）激素分泌的调控激素的分泌一般都表现为脉冲式，受到适宜刺激后开始合成和释放，当受到另外一些刺激后又可减少或停止分泌。负反馈（negative feedback）调控。（三） 激素的转运和清除半衰期（halflife）四、激素的作用机制 （一） 激素受体 1. 细胞膜受体2. 细胞内受体（1）上调（upregulation） 某一激素处于高水平时，引起相应受体的数量或亲和力增加。如高水平的生长激素可使肝脏的自身受体增加。（2）下调（downregulation） 某一些激素处于高水平时，引起相应受体数量或亲和力下降。如高水平胰岛素可使靶细胞上的特异性受体减少。受体的下调与受体内化 （internalization）有关。（二） 含氮类激素的作用机制第二信使学说Sutherland学派在1965年提出第二信使学说，认为激素是第一信使，与靶细胞膜上具有立体构型的专一性受体结合后，激活膜上的腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）系统。在Mg2+的参与下，AC催化ATP转变为环腺苷一磷酸（cAMP），再由cAMP作为第二信使（second messenger），激活依赖cAMP的蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）, 继而激活细胞内各种底物蛋白的磷酸化反应，引起细胞特定的生理效应，如腺细胞分泌、肌细胞收缩或舒张，细胞膜电位或通透性改变、细胞增殖和分化、活化各种酶反应等（图11-4）。PKA也可进入细胞核，激活某些转录因子，从而调控基因的表达。cAMP在完成第二信使作用后，被细胞内的磷酸二酯酶（phosphodiesterase）降解成为5一磷酸腺苷而灭活。后来的研究证明，第二信使除了cAMP外，环一磷酸鸟苷（cGMP）、三磷酸肌醇（inositol-1,4,5,tripH值ospH值ate，IP3）、二酰甘油（diacylglycerol，DG）及Ca2+等均可作为第二信使（图11-5）。细胞内起信号转导作用的蛋白激酶除PKA外，还有蛋白激酶C（PKC）和蛋白激酶G（PKG）等。近年来对第二信使学说研究的重要进展之一是G蛋白在跨膜信息传递中的作用。激素受体与激素结合的部分在细胞膜的外表面，而腺苷酸环化酶在膜的胞浆面，它们之间存在着一种起偶联作用的调节蛋白鸟苷酸结合蛋（guaninenucleotide-binding regulatory protein，简称G蛋白）。G蛋白由、和三个亚单位组成，亚单位有鸟苷酸结合位点，具有GTP酶的活性，起催化亚单位的作用。当G蛋白上结合的鸟苷酸为GTP时则激活并发挥其作用，而当G蛋白上的GTP水解为GDP时则失去活性。当激素与受体结合时，活化的受体便与G蛋白的亚单位结合，并促使其与、亚单位脱离，进而对效应器酶（如腺苷酸环化酶）起激活或抑制作用。G蛋白活化后的主要功能是激活或抑制效应器酶的活性，从而改变胞浆内第二信使的浓度和细胞内的一系列变化。G蛋白可分为兴奋型G蛋白（Gs）和抑制型G蛋白（Gi）。Gs的作用是激活腺苷酸环化酶，使cAMP生成增多；Gi的作用则是抑制腺苷酸环化酶的活性，使cAMP生成减少。激素的胞内信号转导除了cAMP-PKA途径以外，有些含氮激素如胰岛素、催产素、催乳素、某些下丘脑调节肽和生长因子等并不以cAMP为媒介进行信息传递，而是以IP3和DAG为第二信使传递信息。其基本过程是：在激素作用于膜受体后，经G蛋白的耦联作用，激活膜内的磷脂酶C（pH值ospH值olipase C，PLC），使膜磷脂酰肌醇（PI）转变为磷脂酰二磷酸肌醇（PIP2），再分解为IP3和DG。IP3使内质网释放Ca2+，并诱发细胞外Ca2+内流，导致胞浆内Ca2+浓度明显增加。Ca2+与细胞内钙调节蛋白（calmodulin，CaM）结合，激活蛋白激酶并促进蛋白质磷酸化，调节细胞的各种功能活动。DG在有Ca2+存在的条件下，激活PKC，使多种蛋白质或酶发生磷酸化以实现细胞功能的调节。（三） 类固醇激素作用机制基因表达学说第二节 下丘脑和垂体的内分泌一、下丘脑的内分泌功能（一） 下丘脑的神经内分泌细胞大细胞性神经内分泌系统，由视上核和室旁核组成，细胞体积较大，轴突末梢大部分终止于神经垂体内，小部分终止于正中隆起。产生的抗利尿激素和催产素沿轴突运输，储存在神经垂体内，受刺激后释放入血。小细胞性神经内分泌细胞系统，由下丘脑底部的许多核团内的小型神经内分泌细胞组成，包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核，以及室周核等，其轴突较短，终止于正中隆起。这个系统产生的多种释放激素和抑制激素（下丘脑调节肽）进入垂体门脉系统的第一级毛细血管网，进而转运至腺垂体，调节其分泌活动。（二）下丘脑调节肽下丘脑内小细胞神经元所在的区域称为下丘脑促垂体区，这里的肽能神经元分泌的肽类激素统称为下丘脑调节肽，其主要作用是调节腺垂体的活动。下丘脑调节肽包括释放激素和释放抑制激素。已知的下丘脑调节肽有9种，其中化学结构已阐明的有5种,包括：促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）、促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、生长抑素（growth hormone release-inhibiting hormone，GHRIH，或somatostatin，SS）、生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）及促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）。还有4种对腺垂体催乳素和促黑（素细胞）激素分泌起调节作用的物质，其化学结构尚未确认，暂称为因子。下丘脑促垂体区产生的下丘脑调节肽，起调节腺垂体分泌功能的作用。下丘脑激素的化学性质与主要作用种 类英文缩写化学性质主要作用刺激性促甲状腺激素释放激素促性腺激素释放激素生长激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素促黑（素细胞）激素释放因子催乳素释放因子抑制性生长素释放抑制激素/生长抑素促黑（素细胞）激素释放抑制因子催乳素释放抑制因子TRHGnRHGHRHCRHMRFPRFGHRIHMIFPIF3肽10肽44肽41肽肽肽14肽肽多巴胺（?）促进TSH和PRL释放促进LH与FSH释放（以LH为主）促进GH释放促进ACTH释放促进MSH释放促进PRL释放抑制GH释放抑制MSH释放抑制PRL释放TRH、GnRH及CRH均呈现脉冲式释放，从而导致腺垂体相应的激素分泌也出现脉冲式波动。（三）下丘脑激素分泌的调节1. 神经调节 内外环境的各种刺激通过神经系统传送到下丘脑，影响下丘脑激素的释放。如在应激状态下，各种应激刺激可促进TRH的释放；吮吸乳头可反射性引起下丘脑PRF增加和PIF降低。下丘脑肽能神经元与来自中枢神经系统其他部位如中脑、边缘系统和大脑皮层发出的神经纤维有广泛的突触联系，其神经递质主要有肽类物质和单胺类物质两大类。肽类物质包括脑啡肽、-内啡肽、神经降压素、P物质、血管活性肠肽及CCK等。单胺类物质有多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT），它们较集中地分布在下丘脑促垂体区正中隆起附近。它们对下丘脑调节肽的释放有明显的调节作用（表11-3），如注射脑啡肽或-内啡肽可促进TRH和GnRH的释放，而对CRH和GHRH的释放有抑制作用。2. 激素调节 下丘脑激素对腺垂体细胞的分泌功能有重要的调节作用，腺垂体分泌的激素又调节各自靶组织的活动,在机体内构成了下丘脑、腺垂体与三个重要靶腺（甲状腺、肾上腺皮质和性腺）组成的三级水平的功能轴：下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺（皮质）轴和下丘脑-垂体-性腺轴。在功能轴的各环节中，既有下丘脑对腺垂体、腺垂体对靶腺下行调节的关系，又有长反馈、短反馈和超短反馈三个层次的上行反馈调节。长反馈指靶腺所分泌的激素对上级腺体活动的反馈调节作用，如血中皮质醇浓度升高时对CRH、ACTH分泌的抑制；短反馈指腺垂体分泌的激素对下丘脑激素分泌的调节作用，如ACTH对CRH分泌的抑制；超短反馈则指下丘脑调节肽调节肽能神经元自身的分泌活动。二、腺垂体的激素 在腺垂体分泌的激素中，促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）与黄体生成素（luteinizing hormone，LH）均有各自的靶腺，分别形成：下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和下丘脑-垂体-性腺轴。腺垂体的这些激素是通过促进靶腺分泌激素而发挥作用，所以也把这些激素统称为“促激素”。腺垂体还分泌生长激素（growth hormone，GH）、催乳素（prolactin，PRL）与促黑（素细胞）激素（melanopH值ore-stimulating hormone，MSH），它们直接作用于靶细胞，从而调节物质代谢、个体生长、乳腺发育与泌乳、以及黑色素代谢等。此外，中间部的阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin，POMC）是ACTH、MSH和-促脂素等激素的前体。 （一） 生长激素1. 生长激素的作用 GH的主要生理作用是促进物质代谢和生长发育（图11-9）。GH对机体各组织器官均有影响，特别是对骨骼、肌肉及内脏器官的作用尤为显著，因此也称为躯体刺激素（somatotropin）。GH还参与机体的应激反应。（1） 促生长作用 GH促进骨、软骨、肌肉及其他组织细胞分裂增殖，促进蛋白质合成。（2）促进代谢 GH通过IGF促进氨基酸进入细胞，加强DNA、RNA的合成进而促进蛋白质合成，促进机体呈正氮平衡。2.生长激素分泌的调节 （1）下丘脑对GH分泌的调节 （2）反馈调节 （3）其他因素 （二） 催乳素 PRL结构上与GH相似，也是一种单链蛋白质。1.催乳素的生理作用 PRL的作用极为广泛。在哺乳动物，PRL的主要作用是促进乳腺的发育和乳汁的生成，还可促进生长、调节水盐代谢和性腺功能。在大鼠和小鼠，催乳素能促进黄体孕酮的分泌，因而又称为促黄体激素（1uteotropin，LTH），并可与LH共同促进黄体分泌孕激素。PRL能促进雄性哺乳类前列腺及精囊的生长，增强LH对间质细胞的作用，使睾酮的合成增加。血中高浓度PRL抑制性腺的发育和功能活动。应激状态下，血液中PRL与ACTH、GH浓度同时增加，共同参与应激反应。在禽类，PRL可促进嗉囊的生长和分泌，对具有抱窝遗传性的禽类能诱发抱窝，抑制卵泡发育。PRL还可刺激蝾螈的趋水效应、使硬骨鱼的鳃对离子的通透性降低。2.催乳素分泌的调节 PRL的分泌主要受下丘脑PRF和PIF的双重调节：PRF促进PRL的分泌，PIF抑制PRL的分泌，平时以PIF的抑制作用为主。TRH对PRL分泌也有促进作用。血中高水平的PRL可反馈性地促进下丘脑正中隆起分泌多巴胺，抑制PRF和PRL的分泌。PIF虽然还未分离成功，但已证明多巴胺可能是一种PIF。（三） 促激素促激素包括TSH、ACTH、FSH和LH，其中TSH、FSH和LH均为双链糖蛋白，三者都有一条相同的链，激素的特异性由链所决定。（四）促黑（素细胞）激素 MSH主要生理作用是促使黑素细胞生成黑色素。三、神经垂体的激素（一）血管加压素又叫抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）抗利尿作用，促进水在肾远曲小管和集合管的重吸收，使尿量减少。升血压作用，使小动脉的平滑肌收缩，引起血压升高。（二） 催产素催产素与ADH的分子结构类似，有相互交叉的生理作用，但较弱。催产素的作用是：催产效应，促进子宫在交配和分娩时收缩，前者促使精子通过雌性生殖道到达受精部位，后者促使胎儿产出。排乳效应，使乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩，将乳汁排出。吸吮乳头或挤乳时可诱导催产素释放，第三节 甲状腺的内分泌甲状腺激素是唯一含卤族元素（碘）的激素。降钙素。一、甲状腺激素的合成与代谢甲状腺激素主要有甲状腺素（thyroxine），又称四碘甲腺原氨酸（3,5,3,5-tetraiodothyro-nine，T4）和三碘甲腺原氨酸（3,5,3-triiodothyronine，T3） 两种，它们都是酪氨酸的碘化物。在组织中T4可脱掉一个碘原子成为活性更强的T3。甲状腺也可合成极少量的逆-三碘甲腺原氨酸（3，3，5-T3，rT3），但不具有甲状腺激素的生物活性。（一）甲状腺激素的合成1甲状腺腺泡聚碘 2I-的活化 3 酪氨酸的碘化和甲状腺激素的合成 （二）甲状腺激素的贮存、释放、运输与代谢1. 贮存 2释放 3.运输 4.代谢 二、甲状腺激素的生理作用（一）对代谢的影响1. 产热效应 2. 对蛋白质、糖和脂肪代谢的影响3. 对水和电解质的影响 （二） 对生长发育的影响（三） 对神经系统的影响三、甲状腺激素分泌的调节1. 下丘脑-腺垂体对甲状腺的调节 2.甲状腺激素的反馈调节 3 自身调节 第四节 甲状旁腺激素与调节钙、磷代谢的激素一、甲状旁腺激素（一）甲状旁腺激素的生理作用PTH是调节血钙和血磷水平最重要的激素，可使血钙水平升高，血磷降低。（1） 对骨的作用 （2）对肾的作用 （3）对小肠的作用 （二）甲状旁腺激素分泌的调节 PTH的分泌主要受血浆钙浓度变化的调节。二、降钙素降钙素（calcitonin，CT）由哺乳动物甲状腺内部的滤泡旁细胞（又叫C细胞）和其他脊椎动物的腮后体（ultimobranchial gland）分泌，是由32个氨基酸组成的多肽。（一）降钙素的生理作用CT的主要作用是降低血钙和血磷，其作用与PTH相反。主要靶器官是骨，对肾也有一定的作用。（1）对骨的作用 （2）对肾的作用 （3）对小肠的作用 （二）降钙素分泌的调节 CT的分泌主要受血钙浓度的调节。三、1，25二羟维生素D3维生素D3亦称胆钙化醇，除来源于食物之外，主要由皮肤中的7-脱氢胆固醇经日光中紫外线的照射转变而来。（一）1,25-（OH）2-D3的生理作用1对小肠的作用 2对骨的作用 3.对肾的作用 促进肾小管对钙、磷的重吸收，减少尿中钙、磷的排出量。（二）1，25-（OH）2-D3分泌的调节低血钙、低血磷和PTH均能增强肾1-羟化酶的活性，促使25-OH-D3转化成1,25-（OH）2-D3。1,25-（OH）2-D3增多时，可负反馈抑制l-羟化酶的活性，又使自身的生成减少。第五节 胰岛的内分泌一、胰岛素胰岛素是含51个氨基酸的双链蛋白，由21肽的A链和30肽的B链组成，两链之间有两个二硫键。（一）胰岛素的生理作用胰岛素是促进合成代谢、维持血糖相对稳定的重要激素。其生理作用主要有：1.对糖代谢的作用 2.对脂肪代谢的作用 3对蛋白质代谢的作用 （二）胰岛素分泌的调节1.血中代谢物质的作用 2.激素的作用 3.神经调节 二、胰高血糖素胰高血糖素是由胰岛A细胞分泌的含29个氨基酸的直链多肽。在血浆中半衰期为510min，主要在肝内灭活，在肾中也可降解。（一）胰高血糖素的生理作用胰高血糖素的作用与胰岛素相反，可促进肝糖原分解和糖异生作用，使血糖水平升高。它还可促进脂肪和蛋白质分解，增强心肌收缩力，抑制胃肠道平滑肌的运动。另外，胰高血糖素可促进胰岛素和胰岛生长抑素的分泌。（二）胰高血糖素分泌的调节1.血中代谢物质的作用 影响胰高血糖素分泌的主要因素是血糖，低血糖可促进其分泌，氨基酸也可促进其分泌。2.激素的作用 胰岛素可通过降低血糖间接引起胰高血糖素的分泌，但胰岛素和D细胞分泌的生长抑素也可通过旁分泌直接作用于邻近的A细胞，抑制胰高血糖素的分泌。胃肠道激素中，胆囊收缩素和胃泌素可刺激胰高血糖素分泌，胰泌素则有抑制作用。三、生长抑素和胰多肽 胰岛D细胞分泌的生长抑素有SS14和SS28两种，可通过旁分泌作用抑制胰岛A、B和PP三种细胞的分泌活动。 胰岛PP细胞分泌的胰多肽是含有36个氨基酸的直链多肽。在人类有减慢食物吸收的作用，但其确切的生理作用尚不清楚。第六节 肾上腺的内分泌一、肾上腺皮质的内分泌（一）肾上腺皮质激素皮质醇醛固酮（二）肾上腺皮质激素的作用1.糖皮质激素的作用 （1） 对物质代谢的影响 糖代谢。 蛋白质代谢。 脂肪代谢。 水盐代谢。（2） 在应激反应中的作用 应激（stress）。（3） 对组织器官的作用 血细胞。 血管系统。 神经系统。 消化系统。此外，糖皮质激素还有增强骨骼肌收缩力、抑制骨的形成、促进胎儿肺表面活性物质的合成等作用。在临床上可使用大剂量的糖皮质激素及其类似物用于抑制免疫、抗炎、抗过敏、抗中毒和抗休克等的治疗。2. 盐皮质激素的作用 盐皮质激素以醛固酮为代表，对水盐代谢作用最强的是醛固酮，其次为脱氧皮质酮。醛固酮是调节机体水盐代谢的重要激素，可促进肾远曲小管及集合管重吸收钠、水和排出钾，即保钠、保水和排钾作用，进而调节细胞外液和循环血量的相对稳定（三）肾上腺皮质激素分泌的调节1.糖皮质激素分泌的调节 无论机体处于正常状态还是应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能活动都非常重要。各种应激刺激作用于神经系统的不同部位，通过神经递质将信息汇聚于下丘脑CRH神经元，合成并释放CRH，作用于腺垂体ACTH细胞，促进其合成和释放ACTH，进而促进肾上腺皮质合成并释放糖皮质激素。ACTH还可刺激束状带与网状带细胞的生长