MHC及其分子解读ppt课件

第八章主要组织相容性复合体及其编码的分子 掌握 MHC HLA复合体的基本概念 HLA I类和HLA II类分子的结构及其组织分布 MHC分子的生物学功能熟悉 经典HLA 类 类基因定位和分区 MHC的遗传特点 了解 免疫功能相关基因 HLA与临床医学的关系 学习目标 概述第一节HLA复合体及其产物第二节HLA 类和 类分子的结构 分布和主要功能第三节HLA复合体的遗传特征第四节HLA在医学上的意义 内容提要 有关概念与命名 组织相容性和组织相容性抗原组织相容性系统主要组织相容性复合体 概述 有关概念与命名 1 组织相容性与组织相容性抗原组织相容性 histocompatibility 在不同个体间进行组织或器官移植时 受者与供者双方相互接受的程度 组织 器官供者 受者细胞表面抗原特异性相同 容忍 相容 不排斥细胞表面抗原特异性不同 不相容 被排斥 组织相容性抗原 antigen 移植抗原 tansplantationAg 代表个体特异性的组织抗原 引起移植排斥反应的同种异型 体 抗原 Thelawsoftransplantation组织相容性抗原系统 2组织相容性系统由与排斥反应有关的20 个抗原系统构成 根据引起排斥反应强度 1 引起快而强排斥反应的抗原系统主要组织相容性系统 majorhistocompatibilitysystem MHS 主要组织相容性复合体即MHC 编码MHS的基因群 2 引起慢而弱排斥反应的抗原系统次要组织相容性系统 minorhistocompatibilityantigen mHS 次要组织相容性复合体即mHC 编码mHS的基因群 4 主要组织相容性复合体 majorhistocompatibilitycomplex MHC MHC是由一群紧密连锁的基因群组成 定位于哺乳动物或人某一染色体的特定区域 呈高度多态性 其编码的分子表达于不同细胞表面 参与抗原递呈 制约细胞间相互识别及诱导免疫应答 不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异 小鼠的MHC称为H 2复合体人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体 其编码的分子表达于白细胞上 称为人类白细胞抗原 humanleucocyteantigen HLA 为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原 第一节HLA复合体及其产物 定位 第6号染色体的短臂 共有224个基因座位 其中功能性基因座位128个 HLA结构的复杂性构成特点 多基因性 复合体由多个位置相邻的基因座组成 编码产物具有相同 相似功能 多态性 一个基因座位上存在多个等位基因 分类 按其产物的功能分为 经典的HLA 类和 类基因免疫功能相关基因免疫无关基因 人类HLA复合体 位于第6号染色体 一 经典HLA基因 ClassicalHLAgenes 1 经典HLA 类基因 Ia基因 包括 B C A3个座位编码产物为HLA 类分子 抗原 类基因仅编码 类抗原的 重 链 2 m 2微球蛋白 由位于15号染色体上的非HLA基因编码 2 经典HLA 类基因包括 HLA DP DQ DR3个亚区 编码产物为HLA 类分子 抗原 链 HLA DP 有2个DPA基因 2个DPB基因功能性基因 DPA1 DPB1 HLA DQ 有2个DQA基因 3个DQB基因功能性基因 DQA1 DQB1 HLA DR 有1个DRA基因 9个DRB基因功能性基因 DRA DRB1 B3 B4 B5 二 免疫功能相关基因 Genesassociatedwithimmunefunction 在抗原的加工和胞内运转 免疫应答和免疫调节中发挥重要作用 一 血清补体成分编码基因此类基因属经典的 类基因由编码C2 C4A C4B Bf4种补体成分的基因座位组成此类基因产物不参与抗原提呈 二 抗原加工提呈相关基因 位于 类基因区1 巨大多功能蛋白酶体 低分子量多肽 LMP 基因包括LMP2和LMP7两个基因座位2 抗原处理相关转运蛋白 TAP 或抗原肽转运蛋白基因包括TAP1和TAP2两个基因座位 3 HLA DM基因包括DMA和DMB座位4 HLA DO基因包括DOA和DOB两个座位5 TAP相关蛋白基因该基因位于HLA复合体近着丝点处其产物称tapasin 即TAP相关蛋白 三 非经典 类基因 又称Ib基因 包括HLA E F G等 1 HLA E基因编码HLA E分子 结构与经典I类分子相似 2 HLA G基因编码HLA G分子 结构与经典I类分子相似 以HLA E HLA G为代表的非经典HLAI类分子在免疫应答的负调节中十分活跃 四 炎症相关基因1 肿瘤坏死因子基因家族包括TNF TNF LTA TNF 和LTB三个座位2 转录调节基因或类转录因子基因家族包括类 B BL 基因 B144基因等3 MHC 类相关基因 MIC 家族包括MICA和MICB基因等 4 热休克蛋白基因家族如HSP70基因三 免疫无关基因 第二节HLA 类和 类分子的结构 分布和主要功能 一 I类和 类基因的表达产物 HLA抗原的分子结构 一 HLA 类分子 由一条 重 链和一条 2 m 轻 链以非共价键结合而成 2m 有助于维持 类分子天然构象的稳定性 分为四个功能区 抗原肽结合区 与内源性抗原肽结合 1 2 Ig样区 与T细胞CD8分子识别结合 3 跨膜区 将HLA 类分子固定于细胞膜上 胞浆区 向胞内传递信息等 MHCI类分子的氨基酸变化频率 HLA和抗原肽的相互作用 二 HLA 类分子 由 链和 链以非共价键结合而成 分为四个功能区 抗原肽结合区 与外源性抗原肽结合 1 1 Ig样区 与T细胞表面CD4分子结合 2 跨膜区 将HLA 类分子固定于细胞膜上 胞浆区 向胞内传递信息等 MHCII类分子的氨基酸变化频率 HLA和抗原肽的相互作用 MHCclassIaccommodatepeptidesof8 10aminoacids Cleftgeometry MHCclassIIaccommodatepeptidesof13 17aminoacids 二 HLA抗原的组织分布 一 经典HLA 类分子广泛分布于所有有核细胞表面 包括血小板和网织红细胞 少数细胞如成熟的滋养层细胞 神经细胞不表达 类分子 二 经典HLA 类分子主要分布于巨噬细胞 M 树突状细胞 DC 和B细胞等APC 人的活化的T细胞 胸腺上皮细胞表面 其表达水平与细胞分化及抗原刺激等有关 分布在细胞表面的HLA抗原 也能以可溶性形式出现在血清 尿液 唾液 精液及乳汁中 称为分泌型HLA分子 HLA 和HLA 类分子比较 HLA A B C 链和 2 m链组成 1 2 分布于机体组织有核细胞表面 识别和提呈内源性抗原肽 与CD8分子结合 对CTL的识别有限制性 HLA DP DQ DR 链组成 1 1 主要分布于APC M Dc B细胞 和活化T细胞等表面 识别和提呈外源性抗原肽 与CD4分子结合 对Th的识别有限制性 三 MHC分子的主要生物学功能 一 参与抗原加工和呈递 内源性抗原外源性抗原 APC MHC分子 抗原肽复合体 T细胞 免疫应答 二 约束免疫细胞间的相互作用在免疫应答的过程中 T细胞只识别自身MHC分子提呈的抗原肽 而不识别非己的MHC分子提呈的抗原肽 CD8 T细胞只能识别MHC 类分子提呈的抗原肽CD4 T细胞只能识别MHC 类分子提呈的抗原肽 这种细胞间相互作用的局限性称为MHC限制性 MHCrestriction 三 参与免疫应答的遗传控制机体对某种抗原物质是否产生应答以及应答的强弱是受遗传控制的 此与MHC高度多态性密切相关例如当人接种风疹疫苗后 通过对抗血清的检测 发现HLA A28型的人是高应答 HLA B17的人是低应答 四 参与免疫调节通过调控MHC分子表达水平 可有效发挥免疫调节作用 五 参与T细胞分化过程骨髓淋巴样干细胞 前T细胞 血 胸腺 阳性选择 阴性选择 成熟T细MHC 类分子胞 外周免疫器官 执行免疫功能 六 引起移植排斥反应作为同种异型抗原 机体 免疫应答 抗体或效应细胞 作用于移植物细胞 通过细胞毒等杀伤作用 使供体组织细胞破坏 移植排斥反应 Thelawsoftransplantation组织相容性抗原系统 第三节MHC的遗传特点 一 复杂的多样性 一 多基因性 polygeny HLA复合体含有多个不同HLA 类和 类基因 其编码产物具有相似的结构和功能每一个体的细胞表面均表达一组HLA分子 且各具有不同的抗原肽结合特性 二 多态性 polymorphism 在随机婚配的群体中 染色体同一基因座位上存在多个等位基因 这就是多态性多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别现知HLA复合体是人体多态性最为丰富的基因系统 HLA的多态性的表现及其形成的遗传学基础为 1 复等位基因 multiplealleles 2 共显性表达 codominance 1 复等位基因 multiplealleles 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因 allele 复等位基因是指在一个群体中 由于群体的突变 位于一对同源染色体上同一对应基因座位上不同的基因系列HLA复合体的每一个基因座位均存在为数众多的复等位基因 这是HLA高度多态性的最主要原因 等位基因示意图 HLA抗原特异性和等位基因数 2 共显性表达 codominance 一对等位基因同为显性表达 称为共显性HLA复合体中每一个等位基因均为共显性 即在杂合状态下 同源染色体上的等位基因均表达相应产物共显性表达大大增加了人群中HLA表型的多样性 共显性 在杂合子状态下 等位基因均表达出相应产物 共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性 HLA的高度多态性具有重要的生物学意义 赋予种群适应多变的环境条件实现对机体免疫应答的遗传控制使MHC成为个体的终身遗传标志增加了寻找合适同种器官移植供者的难度 二 单体型遗传单体型 haplotype 乃指同一条染色体上HLA等位基因的组合通常将HLA单元型以一个完整的遗传单位由亲代传给子代 称之为单体型遗传HLA单体型 HLA基因在同一条染色体上的组合HLA基因型 HLA基因在体细胞两条染色体上的组合HLA表型 某一个体HLA抗原特异性型别 1单倍型遗传 2 遗传规律子女HLA单倍型分别来自父母 按自由组合律 有四种组合方式 亲代与子代间必然有一个单倍型相同 同胞之间有三种可能性 2个单倍型完全相同的机率为25 2个单倍型完全不同的机率为25 1个单倍型完全相同的机率为50 三 HLA复合体遗传特征 三 连锁不平衡 linkagedisepuilibrium HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁 使得实际上各基因并非随机地组成单体型 某些等位基因经常 或很少 连锁在一起 从而出现连锁不平衡 连锁不平衡 指在某一群体中 不同座位上某两个基因出现在同一条单元型上的频率与期望值之间有显著差异的现象 原因 不清楚 可能是自然选择的结果意义 与疾病易感性相关 第四节HLA与医学 一 HLA与器官移植的关系被移植器官或组织的存活率高低 与供 受者间的HLA是否匹配或匹配程度密切相关器官移植物存活率由高到低的顺序是 同卵双生 同胞 一般亲属 无亲缘关系器官移植需确定供受者间的组织相容性 涉及HLA分型和交叉配型 测定血清中可溶性HLA分子的含量 有助于监测移植物的排斥危象 二 HLA表达异常和临床疾病1 HLA 类分子表达异常癌细胞表面HLA 类分子表达缺失或密度降低 Tc不能对其识别 免疫逃逸2 HLA 类分子表达异常胰岛素依赖糖尿病 胰岛 细胞被诱导表达HLA 类分子 将胰腺的自身抗原提呈给自身反应性Tc 导致自身免疫性疾病 三 HLA与疾病的关联关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布 以相对危险性来评估HLA和疾病关联 是指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病 正关联 或对该疾病有较强的抵抗力 负关联 如 携带有HLA B27者易患强直性脊柱炎 四 HLA与输血反应的关系多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应 主要表现为发热 白细胞减少与荨麻疹等这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗供者白细胞和血小板HLA分子的抗体所致 五 HLA与母胎关系成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLA 类分子 使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子 滋养层细胞表达非经典的 类分子HLA G HLA E 可与母体的NK细胞 CTL细胞的杀伤抑制性受体结合 形成母体对胎儿的耐受 六 HLA与法医学由于HLA复合体的高度多态性 个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记HLA基因型和 或表现型的检测 已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段 做个HLA亲子鉴定吧 1单倍型遗传 2 遗传规律子女HLA单倍型分别来自父母 按自由组合律 有四种组合方式 亲代与子代间必然有一个单倍型相同 同胞之间有三种可能性 2