第四章-第六节注射剂制备.

第五节小体积注射液的制备 饮用水 安瓿 原料 配制 粗滤 精滤 灌装 封口 切割 粗洗 精洗 干燥灭菌 冷却 灭菌检漏 离子交换 纯水 蒸馏 注射用水 过滤 过滤 灯检 印字贴签 包装 入库 100000级 10000级 一 注射剂的容器与处理 1 安瓿种类和式样1 1安瓿的玻璃组成中性玻璃 含钡玻璃与含锆玻璃 中性是低硼硅酸盐玻璃 化学稳定性较好 作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器 含钡玻璃 耐碱性能好 可作碱性较强注射剂的容器 含锆玻璃 系含少量氧化锆的中性玻璃 具有更高的化学稳定性 耐酸 耐碱性均好 不易受药液侵蚀 制作安瓿一般采用中性玻璃 多数安瓿用无色玻璃制成 有利于检查药液澄明度 对需遮光药品的水针剂 采用棕色玻璃制造安瓿 1 2国家规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿 易折安瓿有两类 色环易折安瓿色点刻痕安瓿 色环易折安瓿是将一种膨胀系数高于安瓶玻璃二倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈部成环状 冷却后由于两种玻璃膨胀系数不同 在环状部位产生一圈永久应力 用力一折即平整断裂 不易产生玻璃碎屑和微粒 色点刻痕易折安瓿是在曲颈部分刻有一微细刻痕的安瓿 在刻痕上方中心标有直径为2mm的色点 折断时 施力于刻痕中间的背面 折断后 断面应平整 2 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 1 安瓿玻璃应无色透明 2 应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性 3 要有足够的物理强度 4 应具有高度的化学稳定性 5 熔点较低 6 不得有气泡 麻点及砂粒 3 安瓿的洗涤安瓿可先灌瓶蒸煮 进行热处理 一般使用离子交换水 质量较差的安瓿须用0 5 的醋酸水溶液 灌满后 以100 30分钟热处理 3 1甩水洗涤法甩水洗涤法将安瓿经灌水机灌满滤净的水 再用甩水机将水甩出 如此反复三次 3 2加压喷射气水洗涤法它是利用已滤过的蒸馏水与已过滤的压缩空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤 机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干 4 安瓿的干燥或灭菌一般要在烘箱内用120 140 温度干燥 盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180 干热灭菌1 5小时 二 注射液的配制 1 物料的准备原料药 注射用规格 不同批号的原辅料 生产前必需作小样试制辅料 使用药用规格 不易获得注射用规格的辅料 应精制使之符合注射用辅料标准 活性炭要使用针用规格 投料 含量有下降 结晶水 投药量需增加 2 配制用具的选择 夹层配液锅 可通蒸气加热通冷水冷却 用前 用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净 然后用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用 用后 要立即刷洗干净 玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75 乙醇放置 以免长菌 材料 玻璃 不锈钢 无毒聚氯乙烯 3 配制方法 稀配法 即将原料药加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度的方法 原料药质量好的可用此法 浓配法 即全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液 加热滤过或冷藏后滤过 然后稀释至所需浓度的方法 三 注射液的滤过 1 滤过的机制 根据固体粒子被截留的方式不同 滤过机制分为如下三种 过筛作用起过筛作用的介质有微孔滤膜 超滤膜和反渗透膜等 深层截流分离过程发生在介质的 内部 粒径小于滤过介质孔径的固体粒子在滤过过程中进入介质的深层而起截留分离的作用 砂滤棒 垂熔玻璃漏斗 多孔陶瓷 石棉滤过板等属于此种滤过机制 滤饼滤过固体粒子聚集在滤过介质表面上 由于滤过介质的架桥作用 滤过开始时在滤过介质上形成初始滤饼层 在继续过滤过程中 逐渐增厚的滤饼层起拦截颗粒的作用 2 影响滤过的因素及其解决方法 加压或减压以提高压力差 操作压力越大则滤速越快 因此常采用加压或减压滤过法 升高滤液温度以降低粘度滤液黏度越大 则过滤速度越慢 趁热滤过可加快过滤速度 滤材中毛细管滤材中毛细管越细阻力增大 为了提高滤过效率 可选用助滤剂 助滤剂是具有多孔性 不可压缩性的滤过介质 阻止沉淀物接触和滤过介质孔眼被堵塞 保持一定空隙率 减少阻力 毛细管长度滤速与毛细管长度成反比 故沉积滤饼的量越多 则阻力增大 滤速越慢 预滤可解决该问题 3 滤器的种类与选择 1 砂滤棒 硅藻土滤棒 质地较松散 一般适用于黏度高 浓度较大滤液的滤过 多孔素瓷滤棒 质地致密 滤速慢 特别适用于低黏度液体的滤过 特点 砂滤棒价廉易得 滤速快 但易于脱砂 对药液吸附性强 吸留药液多 难于清洗 且可能改变药液pH等 注射剂生产中一般作粗滤之用 钛滤器是用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成 有钛滤棒与钛滤片 钛滤器在注射剂生产中是一种较好的预滤材料 特点 钛滤器具有抗热震性能好 强度大 重量轻 不易破碎 过滤阻力小 滤速快等优点 钛滤器 垂熔玻璃滤器这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成 通常有垂熔玻璃漏斗 垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种 根据滤板孔径大小制成1 6号 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤 6号作无菌滤过 特点 垂熔玻璃器的特点是化学稳定性强 除强碱与氢氟酸外几乎不受化学药品的腐蚀 对药液的pH无影响 滤过时无渣脱落 对药物无吸附作用 易于清洗 可以热压灭菌等 微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质 在薄膜上分布有大量的穿透性微孔 分成多种规格 特点 1 孔径小 均匀 截留能力强 2 质地轻而薄而且孔隙率高药液通过薄膜时阻力小 滤速快 与同样截留指标的其他滤过介质相比 滤速快40倍 3 滤过时无介质脱落也不影响药液的pH 4 滤膜吸附性少 不滞留药液 5 滤膜用后弃去 药液之间不会产生交叉污染等 微孔滤膜滤器 缺点 但易堵塞及有些纤维素类滤膜稳定性不理想 微孔滤膜主要用于注射剂的精滤或末端滤过 也可用于除菌滤过 细菌 癌细胞 寄生虫等检验 为了保证微孔滤膜的质量 需对其进行质量检查 通常主要测定孔径大小 孔径分布 流速等 孔径大小一般用气泡点法 每种滤膜都有特定的气泡点 它是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力 性能测定 超滤膜滤器是具有高分子聚合物制成的多孔膜特点 能截流溶液中的高分子及胶体微粒 截留粒径为1 10nm 因此 可以除热原 板框式压滤机特点 面积大 截留量多 可用于粘性大 滤饼可压缩的各种物料的过滤 特别适用于含少量微粒的待滤液 在注射剂生产中多用于预滤 缺点是装配和清洗麻烦 容易滴漏 4 滤器的选择4 1粗滤 砂滤棒 板框式压滤器 钛滤器4 2精滤 垂熔玻璃滤器 微孔滤膜滤器 超滤膜滤器4 3常用的助滤剂硅藻土 主要成分二氧化硅活性炭 较强的吸附热原和微生物的能力滑石粉 能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素纸浆 有助滤和脱色作用 中药注射剂中应用较多 5 滤过装置 四 注射液的灌封 1 灌封包括灌注药液和封口两步1 1灌装药液的要求 剂量准确 药液不沾瓶 不受污染 通惰性气体时须保证气压适中 气流稳定1 2封口方法 分拉封和顶封两种 要求严密不漏气 颈端圆整光滑 无尖头和小泡 常用拉封 2 安瓿灌装设备 2 1安瓿拉丝灌装机1 凸轮杠杆机构 功能是完成针筒内的筒芯作上 下往复运动 将药液从贮液罐中吸入针筒内并输向针头进行灌装 由单向玻璃阀来保证药液单向流动 2 注射灌液机构 功能是提供针头进出安瓿灌注药液的动作 一般针剂在药液灌装后需注人惰性气体如氮气或二氧化碳 以增加制剂的稳定性 2 2安瓿拉丝封口机 安瓿到达封口工位 被压瓶滚轮压住不能移动 但安瓿绕自身轴线转动 高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态 同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头 然后上移拉成丝头 当拉丝钳上升到一定位置时 钳口再次启闭二次 拉断丝头 3 安瓿灌封过程中的常见问题及其解决措施1 冲液和束液冲液是指在灌注药液过程中 药液从安瓿内冲溅到瓶颈上方或冲出瓶外 束液是指在灌注药液结束时 因灌注系统 束液 不好 针尖上留有剩余的液滴 冲液和束液产生的原因不同 都会造成药液的浪费和污染 灌封容量不准 封口焦头 封口不良 瓶口破裂等弊端 解决冲液的措施主要有 将注液针头出口端制成三角形开口 调节注液针头进人安瓿的位置使其恰到好处 改进提供针头托架运动的凸轮的轮廓设计 使针头吸液和注液的行程加长而非注液时的空行程缩短 从而使针头出液先急后缓 减缓冲液 解决束液的措施主要有 改进灌液凸轮的轮廓设计 使其在注液结束时返回行程缩短 速度快 设计使用毛细孔的单向玻璃阀 使针筒在注液结束后对针筒内的药液有倒吸作用 在贮液瓶和针筒连接的导管上加夹一只螺丝夹 靠乳胶导管的弹性作用控制束液 2 常见的封口问题 焦头产生焦头的主要原因是 灌注太猛 药液溅到安瓿内壁 针头回药慢 针头挂有液滴且针头不正 针头碰安瓿内壁 瓶口粗细不匀 碰到针头 灌注与针头行程未配合好 针头升降不灵 火焰进人安瓿瓶内等 解决焦头的主要措施 调换针筒或针头 选用合格的安瓿 调整修理针头升降机构 强化操作规范 泡头产生泡头的主要原因是 火焰太大而药液挥发 预热火头太高 主火头摆动角度不当 安瓿压脚未压妥 使瓶子上爬 钳子太低造成钳去玻璃太多 解决泡头的主要措施 调小火焰 钳子调高 适当调低火头位置并调整火头摆动角度在1 20间 平头产生平头 亦称瘪头 的主要原因是 瓶口有水迹或药迹 拉丝后因瓶口液体挥发 压力减少 外界压力大而瓶口倒吸形成平头 解决平头的主要措施 调节针头位置和大小 不使药液外冲 调节退火火焰 不使已圆口瓶口重熔 尖头产生尖头的主要原因是 预热火焰 加热火焰太大 使拉丝时丝头过长 火焰喷嘴离瓶口过远 使加热温度太低 压缩空气压力太大 造成火力过急 以致温度低于玻璃软化点 解决尖头的主要措施 调小煤气量 调节中层火头 对准瓶口离瓶3 4mm 调小空气量 1 灭菌1 1 5ml安瓿可用流通蒸气100 30分钟 2 10 20ml安瓿使用100 45分钟 灭菌时间还可根据情况延长或缩短 3 不同批号或相同的色泽 不同品种的注射剂 不得在同一灭菌区同时灭菌 注射剂从配制到灭菌 必须在规定时间内完成 一般12小时 流通蒸气灭菌100 30分钟能否彻底灭菌 尚有争论 因此 凡能耐热的产品 宜采用115 30分钟灭菌 五 注射剂的灭菌与检漏 2 检漏 检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器 灭菌完毕后 稍开锅门 从进水管 放进冷水淋洗安瓿使温度降低 然后关紧锅门并抽气 停止抽气 将颜料溶