HER2阳性乳腺癌全程管理.ppt

HER 2 乳腺癌全程管理 天津市人民医院肿瘤诊疗中心天津市中西医结合肿瘤研究所肿瘤2科崔宇 术前 术后 晚期解救 总结与疑问 术前 术后 晚期解救 总结与疑问 满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗 1 肿块较大 5cm 2 腋窝淋巴结转移3 HER 2阳性4 三阴性5 有保乳意愿 但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者 注释 如肿物 3cm 应综合其他危险因素选择是否进行药物治疗 大部分专家认同 仅以HER 2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时 肿瘤应大于2cm 或可以加入严格设计的临床研究 新辅助治疗的适应证不再仅仅依据临床分期 而应结合肿瘤分子分型 临床分期及患者意愿个体化确定 术前新辅助化疗注意事项 术前新辅助化疗注意事项 不同类型乳腺癌pCR与预后的关系 vonMinckwitzGetal JClinOncol 2012 30 15 1796 804 LuminalA LuminalB HER 2阴性 LuminalB HER 2阳性 HER2阳性 三阴性 HER 2阳性乳腺癌术前治疗研究概览 大部分HER2阳性乳腺癌新辅助研究选择2cm以上作为入组标准 HER 2阳性乳腺癌术前治疗策略 HER 2阳性乳腺癌注意事项 NOAH 确立曲妥珠单抗新辅助治疗地位的研究 GianniL etal Lancet2010 375 377 384 主要终点 EFS次要终点 pCR OS RFS 安全性与耐受性 曲妥珠单抗新辅助 辅助治疗HER 2阳性局部进展或炎性乳腺癌的国际 开放性III期研究 NOAH 曲妥珠单抗相比单纯化疗显著提高pCR GianniL etal Lancet 2014 P值 Hvs 无H P值 HER2 vs HER2 NOAH 曲妥珠单抗组5年随访EFS和OS显著高于对照组 GianniL etal Lancet 2014 EFS OS 联合曲妥珠单抗较单纯化疗显著提高患者的EFS和OS HER 2阳性乳腺癌注意事项 NeoSphere 帕妥珠单抗新辅助治疗研究 GianniL etal LancetOncol2012 13 1 25 32 新辅助治疗 曲妥珠单抗8 6mg m2 帕妥珠单抗840 420mg m2 多西他赛75 100mg m2 主要终点 乳腺中pCR 当地评估 ypT0 is 次要终点 临床缓解 无病生存 保乳手术率 生物标志物评估 辅助治疗 FEC 5 氟尿嘧啶 表阿霉素和环磷酰胺q3wx3 多西他赛q3wx4 曲妥珠单抗 q3w5 17周期除了D组q3w5 21周期 NeoSphere 联合帕妥珠单抗显著提高pCR GianniL etal LancetOncol2012 13 1 25 32 H 曲妥珠单抗 P 帕妥珠单抗 T 多西他赛 帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛显著提高pCR NeoALTTO 拉帕替尼在新辅助治疗的应用 DEAZAMBUJAE etal TheLancetOncology 2014 15 10 1137 46 NeoSpherevs NeoALTTO 术前靶向治疗常用方案用法用量表 一例HER 2 乳腺癌患者与指南的对接 女 张某某 32岁主因 左乳癌术后近7个月 头晕头疼1周 入院现病史 2018年6月因 左乳外上象限肿物 5cm 及腋窝肿物 就诊天津肿瘤医院 经彩超及穿刺活检 左乳浸润性癌 左腋下低分化腺癌 确诊乳腺癌 2018年7月新辅助化疗6周期 吡柔比星80mgd1 多西他赛140mgd1 影像学疗效评价不详 2018 11行左乳改良根治术 术后行OFS 戈舍瑞林 依西美坦 赫赛汀 已完成10周期 联合治疗 近一周头晕头疼 头颅强化MRI提示脑转移 一例HER 2 乳腺癌患者与指南的对接 既往史 既往体健个人史 无烟酒嗜好月经史 145 6 282019 2 20婚育史 已婚 G1P1 哺乳1年5个月家族史 否认直系亲属肿瘤病史 一例HER 2 乳腺癌患者与指南的对接 术后病理 1816417 化疗后 外上浸润性微乳头状癌伴浸润性导管癌 组织学 级 癌组织累及脂肪 见淋巴管癌栓 肿瘤化疗反应 a b乳头 淋巴管癌栓区域淋巴结 腋尖3 3 腋下12 12 淋巴结化疗反应 a bypT3N3aMx 一例HER 2 乳腺癌患者与指南的对接 术后病理 1816417 免疫组化 ER 10 PR 1 HER 23 Ki 6770 EGFR 阳性细胞约占50 AR 1 一例HER 2 乳腺癌患者与指南的对接 一例HER 2 乳腺癌患者与指南的对接 女 张某某 32岁主因 左乳癌术后近7个月 头晕头疼1周 入院现病史 2018年6月因 左乳外上象限肿物 5cm 及腋窝肿物 就诊天津肿瘤医院 经彩超及穿刺活检 左乳浸润性癌 左腋下低分化腺癌 确诊乳腺癌 2018年7月新辅助化疗6周期 吡柔比星80mgd1 多西他赛140mgd1 影像学疗效评价不详 2018 11行左乳改良根治术 术后行放疗 OFS 戈舍瑞林 依西美坦 赫赛汀 已完成10周期 联合治疗 近一周头晕头疼 头颅强化MRI提示脑转移 疗效评价非pCR 术前 术后 晚期解救 总结与疑问 辅助治疗前评估及检查 辅助化疗适应症 可考虑辅助化疗的因素 具备以下之一者 腋窝淋巴结阳性 三阴性乳腺癌 HER 2阳性乳腺癌 T1b以上 肿瘤大小 2cm 组织学分级为3级 注 1 辅助化疗的相对禁忌证 妊娠期患者 应慎重选择化疗 年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者 2 以上指标并非辅助化疗的绝对适应证 辅助化疗的决定应综合考虑肿瘤的临床病理学特征 患者生理条件和基础疾患 患者的意愿以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等而决定 HER 2阳性乳腺癌 HERA 确立曲妥珠单抗辅助治疗标准地位的研究 主要终点 DFS次要终点 OS TTR TTDR 心脏安全性 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01GianniL etal LancetOncol2011 12 236 244 HERA 曲妥珠单抗辅助治疗1年 近80 患者获10年以上生存 曲妥珠单抗辅助治疗1年 中位随访11年OS达79 4 OS率较观察组增加6 5 降低死亡风险26 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似 JackischC etal 2015SABCSAbstractPD5 01 曲妥珠单抗1年 n 1702 观察 n 1697 BCIRG006 AC TH或TCbH为超过83 患者带来10年以上生存期 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 BCIRG006 中位随访10 3年更新 AC TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC T的长期显著性获益整体人群或高危人群TCH组和AC TH组DFS无显著差异TCH组慢性心衰和LVEF下降 10 事件相对较少HER 2阳性早期乳腺癌辅助治疗 对于有心脏基础疾病的患者可选择TCbH方案 SlamonD etal SABCS2015 S5 04 小结 曲妥珠单抗辅助治疗奠定HER 2阳性早期乳腺癌患者治疗基础 GoldhirschA etal Lancet2013 382 1021 28 PerezEA etal SABCS2012 SlamonD etal 2011 APHINITY 研究设计 手术 R 10年随访 随机化和治疗在手术后8周内 抗HER2治疗1年 52周 与紫杉类治疗开始时间同时 放疗和 或内分泌治疗可以在辅助化疗结束后开始 允许一些标准的蒽环 紫杉序贯疗法或非蒽环类 TCH 治疗 安慰剂组iDFS率的估计基于BCIRG006数据 假设35 65 淋巴结阴性 阳性患者比例80 统计学效力和5 要求379个事件和4800例患者 VONMINCKWITZG etal NEJM 2017 377 2 122 31 APHINITY 淋巴结阳性高危亚组获益更多 No ofpatientsatrisk 淋巴结阴性亚组 n 1799 淋巴结阳性亚组 n 3005 No ofpatientsatrisk 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time months 90 2 92 0 3years 4years 86 7 89 9 93 7 94 9 98 2 98 1 2years 1year 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time months Proportionevent free 98 4 97 5 3years 4years 96 7 96 2 99 0 99 1 99 5 99 7 1year 2years 0 9 0 5 0 0 1 0 0 6 0 8 0 7 3 2 VONMINCKWITZG etal NEJM 2017 377 2 122 31 APHINITY HR阴性获益情况 No ofpatientsatrisk HR阳性亚组 n 3082 HR阴性亚组 n 1722 No ofpatientsatrisk Time months 91 2 92 8 3years 4years 88 7 91 0 93 7 96 2 97 9 98 1 1year 2years 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time months Proportionevent free 0 9 0 5 0 0 1 0 0 6 0 8 0 7 94 4 94 8 3years 4years 91 6 93 0 96 8 96 5 99 3 98 9 1year 2years 2 3 VONMINCKWITZG etal NEJM 2017 377 2 122 31 HER2 完成赫赛汀治疗至少一年 无复发转移 N 2840 iDFS 无浸润肿瘤复发DFS 无疾病进展OS 总生存 R 研究终点 主要 iDFS次要 DFS OS 安全性 ChanA etal J TheLancetOncology 2016 17 3 367 377 ExteNET 后续强化靶向治疗 标准曲妥珠单抗治疗后 继续来那替尼强化治疗 可以获得更好的生存预后 ChanA etal J TheLancetOncology 2016 17 3 367 377 iDFS ExteNET 后续强化靶向治疗 HER 2阳性乳腺癌辅助治疗 TolaneySM etal NEnglJMed2013 372 2 134 141 T T T T T T T T T T T T T HER2 淋巴结阴性 3cmN 406 紫杉醇80mg m2 曲妥珠单抗2mg kgqw 12 随后曲妥珠单抗6mg kgq3w 13 APT wTH辅助治疗HER 2 LN 乳腺癌的II期临床试验 APT 入组人群以T1患者为主 APT 肿瘤 1cm患者3年DFS达99 5 HER 2阳性乳腺癌辅助治疗注意事项 荟萃分析 1年曲妥珠单抗是抗HER2辅助治疗的标准方案 1年标准曲妥珠单抗与缩短疗程相比 显著改善患者的OS HR1 28 95 CI 1 02 1 63 p 0 04 和DFS HR 1 24 95 CI 1 07 1 44 p 0 004 纳入4项研究7614例患者的荟萃分析 评价一年vs 短于一年曲妥珠单抗辅助治疗的疗效和安全性 GyawaliB NiraulaS TreatmentReviewsCancerTreatmentReviews 2017 doi http dx doi org 10 1016 j ctrv 2017 08 001 辅助靶向治疗常用方案用法用量 1 2 辅助靶向治疗常用方案用法用量 2 2 KATHERINE H新辅助后的辅助治疗 预设分层 临床因素 可手术vs 不可手术 激素状态 激素受体阳性vs 激素受体阴性术前治疗 曲妥vs 曲妥 其他靶向术后淋巴结 阳性vs 阴性 VONMINCKWITZG etal NEJM 2019 380 7 617 28 HER 2阳性cT1 4 N0 3 M0 不包括cT1a b N0 至少接受9周紫杉类新辅助化疗至少接受9周的曲妥珠单抗靶向治疗乳腺或腋窝存在病理残余浸润病灶 TDM13 6mg kgivQ3W14周期 曲妥珠单抗6mg kgivQ3W14周期 R N 1486 KATHERINE H新辅助后的辅助治疗 新辅助H使用未达到pCR患者 术后换用T DM1可以改善患者的iDFS和DDFS 新辅助化疗后患者的辅助治疗 一例HER 2 乳腺癌患者与指南的对接 女 张某某 32岁主因 左乳癌术后近7个月 头晕头疼1周 入院现病史 2018年6月因 左乳外上象限肿物 5cm 及腋窝肿物 就诊天津肿瘤医院 经彩超及穿刺活检 左乳浸润性癌 左腋下低分化腺癌 确诊乳腺癌 2018年7月新辅助化疗6周期 吡柔比星80mgd1 多西他赛140mgd1 影像学疗效评价不详 2018 11行左乳改良根治术 术后行放疗 OFS 戈舍瑞林 依西美坦 赫赛汀 已完成10周期 联合治疗 近一周头晕头疼 头颅强化MRI提示脑转移 HER 2阳性乳腺癌 术前 术后 晚期解救 总结与疑问 晚期乳腺癌的检查及评估 晚期乳腺癌的检查及评估 晚期乳腺癌的检查及评估 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗线数判定 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER2 转移性乳腺癌一线治疗研究发展史 HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗双靶向治疗 BaselgaJ etal 2011SABCSAbstractS5 5 SMSwain etal NEJM2015 CLEOPATRA 帕妥珠单抗一线治疗研究设计 BaselgaJ etal 2011SABCSAbstractS5 5 SMSwain etal NEJM2015 联合帕妥珠单抗显著延长PFS6 1月 联合帕妥珠单抗显著延长OS达15 7月 CLEOPATRA 帕妥珠单抗显著延长PFS和OS HER 2阳性 HR阳性复发转移乳腺癌治疗 绝经后IV期HER2 ER and orPgR 既往无针对MBC的化疗允许针对MBC的内分泌治疗 曲妥珠单抗4mg kg 2mg kgqw 阿那曲唑1mg day直到疾病进展 n 103 阿那曲唑1mg day直到疾病进展 n 104 主要研究终点PFS次要研究终点CBR ORR TTP durationofresponse OS 2 yearsurvivalandsafety includingcardiacfunction R 允许在随机前 4周使用阿那曲 KaufmanB etal JClinOncol 2009Nov20 27 33 5529 37 允许交叉至接受曲妥珠单抗组 n 73 104 TAnDEM 曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗研究设计 PFS ORR KaufmanB etal JClinOncol 2009Nov20 27 33 5529 37 TAnDEM 曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗PFS获益 PERTAIN AI H Pvs AI H RIMAWIM etal Journalofclinicaloncology 2018 PERTAIN AI H P AI H RIMAWIM etal Journalofclinicaloncology 2018 HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗注意事项 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗 HER 2阳性复发转移乳腺癌治疗 曲妥珠单抗治疗进展后 疗效 PFS显著延长 OS无延长安全性 AEs发生率两组相似 但lapatinib组报告更多腹泻和皮疹心脏事件定义为LVEF降低 无症状且LVEF从基线降低 20 且低于正常下限 或有症状而无论LVEF水平 治疗组发生4例而对照组发生1例 EGF100151 联合拉帕替尼显著延长PFS CEGeyer etal NEJM2006 从开始曲妥珠单抗治疗计算起 中位随访24 1个月 时间 月 ExtraJM etal Oncologist2010 15 799 809 首次进展后持续曲妥珠单抗治疗 30天 n 107 中位21 3个月进展前或进展后30天内停止曲妥珠单抗治疗 n 70 中位4 6个月 从疾病进展开始计算 中位随访24 1个月 HERMINE PD持续使用曲妥珠单抗显著延长OS HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌 N 980 既往接受紫杉类与曲妥珠单抗治疗辅助治疗6个月内或针对转移性疾病治疗后进展 T DM13 6mg kgq3w n 490 R 卡培他滨1g m2bid d1 14 q3w 拉帕替尼1 25g dqd n 488 治疗持续直至出现疾病进展 EMILIA T DM1对比卡培他滨联合拉帕替尼 分层因素 研究区域 既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数 内脏疾病主要终点 PFS 独立评审 OS 安全性关键的次要终点 PFS 研究者评估 ORR 缓解持续时间 至症状进展时间 VermaSet al NEnglJMed 2012 367 19 1783 91 VermaSet al NEnglJMed 2012 367 19 1783 91 第一次中期分析 第二次中期分析 EMILIA T DM1vs 卡培他滨 拉帕替尼显著延长PFS OS 奠定国际标准二线治疗地位 研究目的 评估吡咯替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌的安全性和有效性试验设计 随机 开放 阳性药平行对照 多中心的I II期临床研究主要终点指标 ORR样本量 128例 HER2阳性晚期乳腺癌 N 128 既往用过 未用过曲妥珠单抗且既往 2线化疗 1 1分层随机 PD 不耐受 试验组吡咯替尼 卡培他滨 n 65 对照组拉帕替尼 卡培他滨 n 63 安全性ORRPFSTTPDoROS 分层因素 既往是否用过曲妥珠单抗 吡咯替尼II期研究 吡咯替尼 Xvs LX BingheXu etal SanAntonioBreastCancerSymposium December5 9 2017 PD3 08 吡咯替尼组总体PFS达18 1月 总体ORR达78 5 总体PFS达18 1月 显著优于对照组的7 0月显著降低疾病进展风险63 7 总体ORR达78 5 显著优于对照组的57 1 BingheXu etal SanAntonioBreastCancerSymposium December5 9