镇痛药Analgesics

第17章 镇痛药 Analgesics,疼痛概述,分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）疼痛：多种原因所致、使患者感受痛苦的一种症状病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克、死亡临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义,镇痛药（ Analgesics）,主要作用于CNS，选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪，但不影响意识及其他感觉的药物。,具有缓解疼痛作用的药物分类,麻醉药品阿片生物碱类（吗啡、可待因）人工合成镇痛药（度冷丁等）具有镇痛作用的其他药物（罗通定、奈福泮）解热抗炎镇痛药（阿司匹林等）,阿片生物碱类镇痛药与解热抗炎镇痛药区别,有明显呼吸抑制、镇静和欣快等中枢作用长期使用易致耐受性、依赖性和成瘾性易造成用药者精神变态而出现药物滥用及停药戒断症状,第一节 阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium） 是罂粟果浆汁的干燥物，含吗啡、帝巴因、可待因等20多种生物碱,分为：, 菲类(吗啡、可待因等) 异喹啉类（罂粟碱等）,构效关系,HO,O,HO,N-CH3,A,B,15C,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,16,17,N-CH3,吗啡,苯基哌啶类基本结构,一、阿片受体激动药吗啡morphine,药动学口服易吸收，首关消除显著，F低注射给药 t1/2=2.53h1/3与血浆蛋白结合，游离型迅速分布全身，少量进入中枢发挥作用主要肝代谢、肾排泄 胆汁、乳汁排泄（少）可通过胎盘屏障,药理作用（1）, 中枢作用 镇痛与欣快感（euphoria） ： 特点： 强大,选择性高,各种痛有效 提高对痛的耐受及感受欣快， 处于“痛而不苦”的状态 镇痛效果： 持续性钝痛急性间歇性锐痛 主要部位：中脑导水管周围灰质, 镇静：消除焦虑、紧张、恐惧等 呼吸抑制：呼吸中枢对CO2敏感性，-呼吸调节中枢呼吸频率，潮气量，呼吸节律不规整（延脑呼吸中枢和桥脑呼吸调整中枢） 剂量 抑制,镇咳 ：抑制咳嗽中枢（孤束核，药物有可待因和右美沙芬） 缩瞳：瞳孔缩小（动眼神经缩瞳核，诊断依据）催吐：恶心，呕吐（催吐化学感受区，CTZ） 其他：促进利尿激素；催乳素；生长激素释放；抑制黄体生长素释放,药理作用（2）, 平滑肌兴奋作用胃肠道：张力，蠕动，引起便秘胆道：收缩平滑肌和括约肌，引起胆道和胆囊内压 胆绞痛支气管：平滑肌痉挛，支气管哮喘禁用膀胱：括约肌张力，引起尿潴留子宫：张力，-子宫收缩， 产程, 心血管系统： 扩张血管，引起体位性低血压 促进组胺释放，扩张血管 抑制血管运动中枢 作用于孤束核，中枢交感张力 颅内高压 抑制呼吸，体内CO2蓄积 继发性扩张脑血管，脑血流量增加, 免疫系统：, -细胞免疫和体液免疫 长期药物滥用者：机体免疫力低下感染性疾病机理：与激动受体有关，抑制T细胞增殖，抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放 可能是神经系统与免疫系统之间的重要联系环节 临床意义不清,镇痛机制, 生物体抗痛系统的发现和组成： 阿片受体 内源性阿片样活性物质 （内阿片肽） 脑啡肽神经元 抗痛系统的生物学作用, 阿片受体 阿片受体的发现： 1973年，三个实验室同时发现； 阿片受体的特点： 高效性和选择性 严格的立体特异性 有特异的拮抗剂, 分布：丘脑内侧、脊髓胶质区、脑室及导水管周围灰质:较高,与疼痛刺激传入、痛觉整合及感受有关边缘系统、蓝斑核:最高,与情绪及精神活动有关延脑孤束核:与呼吸及咳嗽有关脑干极后区、迷走神经背核:与胃肠活动有关肠肌、输精管 分型：、,镇痛部位：脊髓胶质区，丘脑内侧第三脑室、第四脑室导水管周围灰质阿片受体与镇痛有关。我国学者邹刚教授60年首次证实第三脑室为镇痛部位镇痛作用机理：吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，模拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。,表1 阿片受体激动与效应关系,注：+ 有作用， 无作用； 可疑；* 主要部位, 内源性阿片样活性物质 （内阿片肽） 脑啡肽：甲啡肽（M-enkephalin） 亮啡肽（Lenkephalin） 内啡肽：-内啡肽（-endorphin） 强啡肽 （dynorphin）内源性吗啡,吗啡类药物与阿片受体（）结合，模拟内阿片样的作用。,SP,SP,SP,SP,E,E,E,临床应用 1. 镇痛 对各种疼痛有效，有成瘾性，不用于一般性疼痛，仅用于剧痛如癌痛、严重外伤、骨折和烧伤等心肌梗塞：止痛、焦虑和心脏负担内脏绞痛：+阿托品, 2.心源性哮喘 与强心苷、氨茶碱合用； 机制： -呼吸中枢， 对CO2敏感性， 缓解短促的呼吸 扩张外周血管：外周阻力， 心脏负荷 中枢镇静：焦虑、心脏负担 3.止泻 阿片酊或复方樟脑酊,不良反应 治疗剂量：恶心、呕吐、眩晕、意识模糊、不安、便秘、尿潴留、低血压、鼻周围瘙痒、荨麻疹、呼吸抑制等, 耐受性及成瘾性： 身体依赖性和精神依赖性 成瘾机制 戒断症状 成瘾的治疗：停药；美沙酮和二氢埃托啡序贯交替使用,中毒急救 中毒表现 昏迷、瞳孔针尖样、呼吸高度抑制、血压、休克 急救 人工呼吸、给氧、纳洛酮（死因：呼吸麻痹）,禁忌症分娩及哺乳期妇女、支气管哮喘、肺心病、颅内压升高、肝功能严重损害的病人及新生儿、婴儿,可待因（codeine,甲基吗啡),前体药物，口服易吸收体内转化为吗啡或其它有活性的阿片类代谢物镇痛效力弱，无欣快感、少成瘾与乙酰氨基酚合用治疗中等程度疼痛明显的镇咳作用中枢镇咳药,二、阿片受体部分激动药,丁丙诺非（buprenorphine,布诺啡）蒂巴因半合成衍生物， _R部分激动药较强的镇痛作用有耐药性、成瘾性，戒断症状轻烯丙吗啡（nalorphine,纳络芬）吗啡拮抗剂解救吗啡中毒阻断_R，部分激动、_R大剂量致呼吸抑制纳络酮取代,第2节 人工合成镇痛药哌替啶pethidine(度冷丁dolantin)苯基哌啶衍生物药动学口服易吸收，F=52%注射给药血浆蛋白结合率60%，t1/2=3h肝代谢：哌替啶酸、去甲哌替啶,药理作用,+_R；-M_R代谢物去甲哌替啶有中枢兴奋作用CNS 镇痛（为吗啡的1/101/7）、镇静、欣快感、呼吸抑制（弱） +CTZ恶心呕吐 成瘾性弱于吗啡 无明显镇咳作用,平滑肌 中度提高胃肠平滑肌及括约肌张力持续时间短，可引起胆绞痛，但不引起便秘；可引起尿潴留对子宫无明显影响，不延长产程大剂量引起支气管收缩,心血管,促组胺释放，-血管运动中枢血管扩张负性肌力作用偶直立性低血压,临床应用 镇痛 代替吗啡用于各种剧痛（限于其成瘾性）；胆绞痛等内脏绞痛合用阿托品 麻醉前给药 人工冬眠（冬眠合剂：度冷丁+氯丙嗪+异丙嗪） 心源性哮喘,不良反应 恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、体位性低血压等 成瘾性 大量可致呼吸抑制 偶现震颤、肌肉挛缩、反射亢进、惊厥等中枢兴奋症状纳洛酮+巴比妥类,禁忌症,支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤单胺氧化酶抑制药干扰去甲哌替啶代谢积蓄中枢兴奋、高热、惊厥禁止合用,芬太尼fentanyl,强于吗啡80倍，用于各种剧痛起效快、持续时间短，t1/2=12h对呼吸抑制轻，成瘾性小 与氟哌利多合用：神经松弛镇痛小手术/医疗检查禁用：支气管哮喘、脑肿瘤、颅脑损伤、2岁,美沙酮methadone,药效与吗啡相当，作用时间长口服有效耐受性、成瘾性发生慢，戒断症状轻，且易治疗用于吗啡、海洛因成瘾者脱毒治疗用于创伤、术后、晚期癌症及多种原因引起的剧痛,曲马朵tramadol,消旋体，镇痛机制复杂镇痛ED50是吗啡的10倍；镇咳作用是可待因的1/2治疗量无呼吸抑制、便秘、欣快感、心血管反应广泛用于：术后、创伤、关节、神经、癌症等长期应用有依赖性不用于一般性疼痛对吗啡戒断症状无效不用于脱毒治疗,二、阿片受体部分激动药喷他佐辛pentazocine(镇痛新),激动、受体，部分激动/轻度阻断受体镇痛：吗啡的1/3；呼吸抑制：1/2镇静作用弱成瘾性很小(属非麻醉药品），用于各种慢性剧痛剂量过大：呼吸抑制、BP、HR、心律失常,第三节 其他镇痛药,罗通定rotundine(左旋四氢帕马丁、左旋延胡索乙素镇痛作用：较哌替啶弱，较解热镇痛药强对慢性持续钝痛效果好机理不清主要用于治疗内科性钝痛，头痛、月经痛及分娩疼痛，对产程及胎儿无不良影响安定、镇定及催眠作用：用于失眠安全性大，久用不成瘾,奈福泮nefopam(甲苯噁唑辛）,镇痛作用：吗啡的1/3镇痛持续时间长，无成瘾性不属于阿片受体激动剂可部分激动剂，也不抑制PG的合成有中枢性肌松、抗胆碱、拟交感作用用于创伤、术后、癌痛；肌痛、牙痛、急性内脏平滑肌绞痛,第四节 镇痛药应用的基本原则,1.非麻醉性镇痛药成瘾性小镇痛作用：弱于成瘾性，强于解热镇痛药喷他佐辛、曲马朵、罗通定、奈福泮,2.癌痛镇痛三阶梯疗法轻度疼痛 解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）中度疼痛 弱阿片类（可待因、曲马朵等）重度疼痛 强阿片类（吗啡、芬太尼、美沙 酮、度冷丁等） 尽量选择口服给药;有规律按时给药而不是按需给药;剂量个体化,需要时可加辅助药物,如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药）;还可采用针灸止痛,严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗,3.毒品与戒毒,毒品：能够使人形成瘾癖的精神药品和麻醉药品戒毒：脱毒、康复、后续照管阿片类：可乐定、莨菪制剂、中药、美沙酮失败原因：极度渴求,4.阿片受体拮抗剂 纳洛酮/痛naloxone完全阻断药，用于治疗阿片类、其他镇痛药的急性中毒 纳曲酮naltrexone,第17章 镇痛药,掌握吗啡、哌替啶的体内过程、药理作用、临床应用、不良反应、禁忌证与耐受性及可待因、美沙酮、喷他佐辛、纳洛酮的临床应用熟悉芬太尼、曲马朵、罗通定、奈福泮的作用特点了解镇痛药应用的基本原则,吗啡(morphine)镇痛机理是,、抑制丘脑、脑室及导水管周围灰质的阿片受体、阻断中脑盖前核的阿片受体、激活丘脑、脑室及导水管周围灰质的阿片受体、激活延脑孤束核的阿片受体、降低痛觉感受器对致痛物质的敏感性,吗啡(morphine)无下列何种作用,、镇咳、抑制心肌收缩力、升高胆内压、抑制呼吸、提高膀胱括约肌张力,哌替啶(pethidine)比吗啡(morphine)应用广泛是因为,、镇痛作用比吗啡强 、无成瘾性 、镇痛作用比吗啡弱 、镇痛作用快 、成瘾性轻,临床常用于人工冬眠的镇痛药是,、哌替啶(pethidine) 、吗啡(morphine) 、安那度(anadol) 、美沙酮(methadone) 、芬太尼(fentanyl),胆绞痛病人的最佳治疗药物,、吗啡(morphine) 、阿托品(atropine) 、阿托品吗啡 、阿托品哌替啶 、阿斯匹林哌替啶,可安全用于分娩止痛的药物是,、哌替啶(pethidine) 、吗啡(morphine) 、美沙酮(methadone) 、罗通定(rotundine) 、纳洛酮(naloxone),可用于吗啡(morphine)成瘾后的治疗药,