肾功不全与合理用药 PPT课件

1 肾功与合理用药 药剂科 2 前言 肾脏在物质的排泄 体液的控制 电解质平衡以及激素内环境的稳定等方面均起重要作用 肾脏也是体内特别易受到药物毒性影响的器官之一 药物可能通过直接或间接的毒性或者免疫学的影响 对肾脏产生损害 如果通过肾脏药物浓度相对较高 肾组织要接受大量的药物及代谢产物 加重了肾脏的负担 从而造成肾脏损害 3 3 提纲 肾脏易发生药物损伤的原因及机制肾功不全患者的药物代谢动力学特点肾功不全时药物剂量的调整方法常见的导致肾损害的药物药物肾毒性的预防原则 4 肾脏易发生药物损伤的原因 一 肾脏是体内各器官中血流最丰富者每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25 而肾脏只占体重的0 4 二 肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大约1 5平方米 增加了抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会 三 肾小管上皮细胞的表面积很大药物与肾小管的作用机会增加 四 肾脏耗氧量大肾小管分泌是主动转运过程 5 肾脏易发生药物损伤的原因 五 肾髓质中对流浓缩系统的作用肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高 六 肾功能衰竭致药物半衰期延长药在体内蓄积引起肾中毒病变 七 低蛋白血症 使循环中游离型药物浓度增加药物从肾脏的排泄量增加 亦增加了肾损害的机会 八 肾血流量不足的影响一些药物极容易引起肾血流动力学异常 如ACEI NSAIDs 甘露醇 显影剂等 过度利尿脱水 6 肾脏易发生药物损伤的原因 九 老年人肾储备力减退常已存在潜伏的肾病变 如高血压 动脉硬化或糖尿病等 十 肾内的一些酶将药物降解为有肾毒性的产物 例如对乙酰氨基酚 非那西丁等 十一 肾有酸化功能 尿pH较低 一些药物易沉淀析出 例如氨甲碟呤 磺胺类药物等 7 药源性肾损害的发病机制 肾缺血导致循环血容量减少和 或 肾血流量下降 直接肾毒性损伤肾小管上皮 通常与剂量及疗程相关 有诱因时一般剂量也可致病 肾小管梗阻 由药物代谢产物形成结晶成分所致 免疫反应I一 型变态反应 I 型较常见 药物抗原 包括其有效成分或代谢产物 赋形剂及杂质等 多为半抗原 与体内组织或蛋白结合成为全抗原而诱发免疫反应 多与药物剂量不相关 8 A 影响药物吸收 体液中尿素氮增加 胃PH升高恶心 呕吐 腹泻影响口服药物吸收肌肉 组织水肿肌注药物吸收延迟 肾功不全患者的药物代谢动力学特点 9 肾功不全患者的药物代谢动力学特点 B 影响药物分布 肾衰白蛋白丢失 摄入减少血浆白蛋白下降活性的游离药物浓度增高 10 肾功不全患者的药物代谢动力学特点 C 影响药物代谢 肾衰代谢产物排泄受阻毒素潴留生物酶活性受影响 特别是肝微粒体酶系 影响药物代谢肾衰肾性贫血组织供氧减少影响药物氧化反应 代谢 11 肾功不全患者的药物代谢动力学特点 D 影响药物排泄 a主要以原型排泄的药物减量或延长给药间隔b活性或毒性代谢产物主要经排泄的药物减量给药c主要通过肝脏代谢从体内清除 仅15 以下以原型由肾排泄的药物常用剂量 12 肾功不全患者的药物代谢动力学特点 小结口服 肌注药物可能吸收下降更改给药方式例 强的松po甲基强的松龙ivgtt游离药物可能增加静脉药物代谢可能减慢减量或延长间隔排泄可能减慢具体方式可以通过公式计算Ccr或GFR再进行调整 13 13 提纲 案例分析肾脏易发生药物损伤的原因及机制肾功不全患者的药物代谢动力学特点肾功不全时药物剂量的调整方法常见的导致肾损害的药物药物肾毒性的预防原则 14 肾功不全时药物剂量的调整方法 药物以原型为主由肾排泄者药物不以原型为主经肾排泄 15 肾功不全时药物剂量的调整方法 药物以原型为主由肾排泄者药物不以原型为主经肾排泄 16 肾功能不全患者药物调整原则及方法 调整原则根据药代动力学原则维持足够的疗效最大限度减低副作用调整方法减少给药剂量延长药物使用间期减量加延长间期透析后补充维持量 17 肾功能减退程度的估计表 18 肾功能不全患者用药调整流程 确定药物确定肾功能损伤程度确定首剂确定维持剂量及给药间隔检查药物量的相互作用决定是否进行血药浓度检测 19 计算血清肌酐值的Cockoroft与Gault公式 肌酐值以 mol L表示时 K 0 814 如以mg dl表示 K 72本公式应用于女性值 求得值需乘以0 85 20 确定药物 尽量选择不以肾脏排泄的药物药物及其代谢产物非肾脏排泄的药物 无需调整剂量药物及其代谢产物主要经过肾脏排泄的药物 则需调整剂量一般以原型经肾脏排泄在40 以上的药物 肾功能障碍时 竟导致药物蓄积 21 药物以原型为主由肾排泄者 肾功能不全时调整药物剂量的方法有二种 给常规剂量 延长给药的间隔时间 减小剂量 给药的间隔时间不变 测定或以血清肌酐值估计病人的肌酐清除率 Ccr 再以下列公式计算用药剂量或用药间隔时间 22 药物以原型为主由肾排泄者 DREM dosinginrenopathybyeasy to usemultipliers 算式病人给药间隔时间 小时 常规间隔时间 正常Ccr 病人Ccr 病人用药剂量 常规剂量 正常Ccr 病人Ccr Ccr可以GFR代替 两者的正常值通常都以100ml min计 对肾外清除分数很小 主要由肾脏排泄 如青霉素G 氨苄青霉素 哌拉西林 头孢羟氨苄 头孢噻啶 头孢唑啉 头孢呋辛等可直接参考DREM系算式 23 药物不以原型为主经肾排泄 部分己在体内降解者 则按下列公式计算 F为正常排泄百分率比 可在有关药物文献中查询 如 新编药物等够 如F无法查询则可根据正常的药物半衰期和肾功能终末期的药物半衰期求算 F 1 T1 2正常 T1 2终末期 24 维持剂量的给法 每次给药剂量不变 改变给药间期1 适用于治疗窗较宽的药物2 适用于半衰期较短的药物给药间期不变 改变给药剂量1 适用于治疗窗较窄的药物2 适用于半衰期较长的药物同时改变给药间期和每次剂量 25 肾功能减退时抗菌药物选用肾功能减退时抗菌药物给药方案的调整 26 肾功能障碍时的用药原则 使用较低浓度时即可生效或毒性较低的药物2 避免使用半衰期期长的药物3 禁用或慎用具有肾毒性的药物如 氨基糖苷类抗生素万古霉素重金属盐环孢素4 必须使用上述药物时应进行血药浓度及肾功能检测5 按药物由肾脏排泄的百分率及肾脏损害程度调整用药剂量 27 肾功能减退时抗菌药物选用 根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径 对肾脏和其他重要脏器毒性的大小 可将抗菌药分为 原剂量或剂量略减者剂量适当调整者剂量必须减少者不宜应用者 28 原剂量或剂量略减的抗菌药物 这类药物由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄 可用原剂量 包括大环内酯类 利福平 多西环素 青霉素类和头孢菌素类的部分品种 肾功轻度损伤时可用原剂量 中度损伤时应略减量的品种有氨苄西林 哌拉西林 苯唑西林 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 氯霉素 两性霉素B虽然t1 2变化不大 但因两药对血液和肾脏毒性 因此应根据病情权衡利弊后再予以减量应用 29 剂量需适当调整的抗菌药物 这类药物无明显肾毒性或轻度肾毒性 但由于排泄途径主要为肾脏 肾功能减退时药物可在体内积聚 t1 2延长 因此在肾功减退时均需根据肾功能减退情况适当调整剂量 如部分喹诺酮类药物 如青霉素血药浓度超过100mg l或脑脊液浓度超过8mg l时则有出现 青霉素脑病 的可能 在青霉素每日剂量超过1000万U 而患者的内生肌酐清除率低于20ml min时 则很易发生 梭苄西林治疗严重铜绿假单孢菌感染时剂量大 肾功减退者除有发生 脑病 外 还可导致电解质紊乱 30 剂量必须减少的抗菌药物 这类药物均有明显肾毒性 且主要经肾排泄 氨基糖苷类和糖肽类如万古霉素均应在调整剂量时监测血药浓度以防耳肾毒性的发生 血液透析可清除大部分氨基糖苷类 因此透析后可加用全量或半量 腹膜透析后也需补给剂量 多粘菌素类肾毒性大 尽量避免应用 31 不宜应用的抗菌药物 这类药物有四环素类 多西环素除外 呋喃类 奈啶酸等 四环素 土霉素的应用可加重氮质血症 呋喃类和奈啶酸可在体内明显积聚 产生对神经系统的毒性反应 32 喹诺酮类药物 主要通过肝代谢的FQNs 莫西沙星主要经肾排泄的药物 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 左氧氟沙星 盐酸加替沙星 33 肾功能减退时给药方案的调整 根据肾功试验调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案 34 根据肾功试验调整剂量 即在肾功能轻 中和重度损害时 将每日剂量分别降为原剂量的1 2 2 3 1 5 1 2和1 10 1 5 肾功能试验中以内生肌酐清除率最具参考价值 在肾功正常时其为90 120ml min 35 根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔 肾损伤时药物剂量可以减量或延长给药间隔 延长给药间隔常使血药浓度波动幅度增大 可影响严重感染的疗效 肾损伤时减量更适宜 也可两种方法结合应用 首次剂量仍按正常剂量给予 除阿奇霉素 克林霉素 多西环素和乙胺嘧啶剂量可维持原剂量外 大多数抗菌药物均需减少剂量或延长给药间隔 36 根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案 对于毒性大的氨基糖苷类 万古霉素 去甲万古霉素 氯霉素等药物调整给药剂量和给药间隔最理想的方法就是通过测定血药浓度设计个体化的给药方案 个体化给药方案的拟订可按峰 谷浓度法调整 此法简便易行 但非定量 仅作粗略估算 也可按药动学方法计算其给药剂量和给药间隔 该法较为准确 最好将两种方法结合起来进行个体化给药方案的设计 37 肾功能衰竭者透析治疗时抗菌药物剂量的调整 某些抗菌药物可通过透析从体内清除 使血药浓度降低而影响疗效 此时需补给剂量 而有些药物则不受透析影响或影响甚小 此时剂量则不需调整 氨基糖苷类 多数 内酰胺类可通过透析清除 需补给剂量 氯唑西林 头孢克肟 红霉素 林可霉素 克林霉素 氯霉素 酮康唑 多西环素 多粘菌素和两性霉素B等不受影响 无需补充剂量 38 39 肾功能减退抗菌药物的应用 注 需进行血药浓度监测 或按内生肌酐清除率 也可自血肌酐值计算获得 调整给药剂量或给药间期 40 引起肾脏不良反应的常见药物 抗生素 氨基糖苷类抗生素青霉素类抗生素头孢菌素类抗生素喹诺酮类抗菌药磺胺类药物利福平抗真菌药物非甾体类抗炎药造影剂利尿剂免疫抑制剂中药 41 抗结核病药 结核病药联合应用 可提高结核病的疗效及降低耐受性 但联合用药较单一用药更易发生急性药物性肾间质性肾炎 如利福平 异烟肼 乙胺丁醇 对氨基水杨酸钠等都可引起急性肾间质性肾炎 间歇用药更易发生 最常见者为利福平 发病机理可能与利福平抗体产生有关常呈现发热 寒战 胁腹部痛和无尿对氨基水杨酸钠可引起结晶尿 蛋白尿 管型尿和血尿 碱化尿液可减少对肾脏的刺激和毒性 42 非甾体类抗炎药和止痛药 肾脏与皮肤 胃肠道是非甾体类抗炎药 NSAIDs 最常累及的部位 部分肾脏病学专家认为 由NSAIDs引起的急性肾功能衰竭仅次于氨基糖苷类抗生素 前列腺素 PGI 是血管扩张剂及血小板凝聚的抑制剂 肾小动脉主要由扩张血管的前列腺素控制 在前列腺素合成方面 肾具有重要作用 肾血管内皮细胞 肾小球膜细胞 肾小球囊上皮细胞 肾髓质和乳头的间质细胞 收集管的上皮细胞 都具有合成前列腺素的能力 这也是肾脏发挥生理机能的基础 NSAID 吲哚美辛 舒林酸 托美丁 布洛芬 萘普生等止痛药 非那西丁氨基比林 对乙酰氨基酚 阿斯匹林 保泰松 安乃近等 43 NSAID和止痛药 非特异抑制环氧化酶使舒血管性前列腺素合成减少 产生缩血管效应 肾脏入球小动脉收缩导致肾内血流量下降 肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素 PG 合成密切相关大剂量NSAID和止痛药可以对肾小管产生直接毒性作用易感因素有高龄 原有基础病或低血容量状态 原有肾小球疾病或肾功能损害 肾乳头坏死最常见 约占90 44 ACEI ACEI类药物不仅有平稳的降压作用 而且还能有效减少尿蛋白 但因其能扩张出球小动脉 降低肾小球的囊内滤过压 引起肾小球滤过率 GFR 下降及血肌酐升高 血清肌酐 Scr 265 mol L时 是否仍能应用ACEI认识尚未统一 45 血管紧张素II受体阻断剂 ARB ARB通过阻断AT1受体 不仅降低体循环血压 还存在非血流动力学方面的作用 如抑制细胞外基质 ECM 在肾脏局部的积聚 下调肾脏皮质转化因子 TGF2 的表达 减少肾脏细胞凋亡 改善肾组织的高代谢状态和抗过氧化酶活性等作用来降低尿蛋白排泄量 延缓肾动脉硬化及肾脏纤维化的进展 对肾脏具有显著的保护作用 与ACEI相比 ARB有以下的优势 ARB扩张出 入球小动脉强度的差异不如ACEI明显 ARB肾脏贮钾作用比ACEI轻等 在AT1受体拮抗剂引起泌尿系统的药物不良反应 ADR 中 只报道了氯沙坦会引起肾功能改变 停药后可逆转 46 造影剂 造影剂的基本成分是有机碘 具有一定的肾毒性作用其主要发生机制包括造影剂的直接化学毒性 离子性及含碘物质 渗透毒性及组分中与粘度相关的毒性 其中渗透压及粘度是导致对比剂肾病发生的重要因素 造影剂肾病的发生率高达70 原有肾脏病 老年 血容量不足以及大剂量造影剂在短期内反复注射的患者 发生率更高 47 利尿剂 利尿剂是通过影响肾小管的重吸收和分泌等功能实现其利尿作用 慢性肾功能不全者因肾血流量减少 近端小管分泌功能障碍并有水钠潴留 而利尿剂过量又容易导致血容量不足 造成血压下降 而引起心 脑等器官血供不足 血肌酐可异常增高达30 各类利尿剂均有潜在的肾毒性 应用后均有引起肾损害的可能 襻利尿剂与两性霉素 头孢霉素 氨基糖苷类等抗生素合用 肾毒性和耳毒性增加 尤其是原有肾损害者 48 利尿剂 肾功能不全者参考血肌酐水平选用利尿剂 肌酐159umol L 1 8mg dL 者 一般只能选用襻利尿剂 在严重肾功能不全 Scr 300 mol L Ccr 20mL min 的患者中 呋塞米使用的最大剂量是静脉注射160 200mg或口服320 400mg 若对最大剂量的反应仍不满意 则需加用噻嗪类利尿剂 此外 严重肾功能不全患者应避免使用保钾利尿剂 以防发生高钾血症 49 产生的原因1 肿瘤细胞在短时间内崩解 形成结晶 引起阻塞 2 直接损害肾脏顺铂是最易引起肾脏损害的药物 抗肿瘤药物的肾毒性 50 抗肿瘤药物的肾毒性 51 以预防为主监测肾功能指标注意水化 碱化尿液 使用解救药顺铂甲氨蝶呤环磷酰胺注意药物间的相互作用 抗肿瘤药物的肾毒性 52 免疫抑制剂 部分免疫抑制剂大量或长期使用有肾脏毒性作用 如环胞素 他克莫司 甲氨蝶呤等 环孢素A CsA 肾毒