药理学 第27章 抗高血压药

抗高血压药Antihypertention drugs,第27章,第一节 概述一、血压和高血压,血压影响血压形成的因素血压=输出量 x 总外周阻力 心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等 外周阻力：血管的紧张度以及血液的粘滞度等血压的主要生理调节系统交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管内皮松弛因子-收缩因子系统,高血压指在安静静息状态下，动脉血压持续高于正常范围,即： 收缩压18.7kPa(140mmHg) 和/或 舒张压12.0kPa(90mmHg)。分型 原发性高血压 占90%， 原因未明, 对症治疗 继发性高血压 占510%，病因明确, 对因治疗如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞/内分泌疾病、脑部炎症、肿瘤、外伤、妊娠等,二、预后与危害可并发心肌肥厚和心力衰竭最终导致脑、心、肾的损害为脑卒中和冠心病等的危险因素,三、抗高血压药物治疗目的控制血压，使血压降至理想血压范围内 ( 140/90 mm Hg) 减轻或消除症状改善病人生活质量减少或防止心、脑、肾等并发症的发生降低病死率，延长生命,四、抗高血压药作用机理与分类,针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下环节发挥作用 降低血容量 降低交感神经活动 减弱肾素-血管紧张素-醛固酮 扩张血管,抗高血压药物分类,分类利尿药：氢氯噻嗪交感神经抑制药影响肾素-血管紧张素系统的药物血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）：卡托普利等血管紧张素受体（AT1）阻断药：氯沙坦等Ca2+通道阻滞药硝苯地平等血管扩张药直接舒张血管药肼屈嗪、硝普钠钾通道开放药吡那地尔等,一、利尿药抗高血压作用机理初期降压与其排Na+利尿使血容量减少有关。长期降压因排Na+使细胞内Na+降低，通过Na+-Ca2+交换机制，使胞内Ca2+减少降低血管平滑肌对血管收缩剂的反应性诱导动脉壁产生扩血管物质,第二节 常用抗高血压药,各类利尿药降压特点和应用中效利尿药抗高血压以噻嗪类利尿药为主 特点降压缓慢、温和、持久可增强其它类降压药的降压作用消除其它降压药引起的水Na+潴留副作用长期应用不发生耐受性,缺点大量久用可致高脂血症，降低血K+，Na+，Mg2+增加尿酸和肾素活性降低糖耐量应用常作为“基础降压药”，与其它降压药合用，治疗中、重度高血压。单用可治疗轻度高血压,高效利尿药利尿作用强，不降低肾血流量副作用大仅短期用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。,吲达帕胺 Indapamide,新型非噻嗪类利尿药作用特点利尿、直接扩张血管(阻滞钙离子内流)、降低血管对缩血管物质的反应性而降压 促进血管内皮产生EDRF 抗心肌肥厚口服吸收完全,生物利用度较高不引起脂质代谢紊乱可致血糖、尿酸升高, 血钾降低 用于轻、中度高血压, 尤其伴高血脂者,二、肾素血管紧张素系统降压药（一）血管紧张素转化酶抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Ingibitors，ACEI,卡托普利（Captopril, 巯甲丙脯酸） 依那普利（Enalapril） 雷米普利（Ramipril） 赖诺普利（Lysinopril） 培哚普利（Perindopril）,肾素-血管紧张素-醛固酮系统Renin angiotensin aldosterone system, RAAS,血管紧张素,血管紧张素,BP,醛固酮 ,心室重构血管重构,血管紧张素原,肾素,缓激肽,ACEI的药理作用及机理舒张血管，降低血压降压机理抑制循环中RAAS减少血管紧张素的生成,降低外周阻力及醛固酮分泌抑制局部组织中RSSA减少NE释放，降低交感神经对心血管系统的作用。减少缓激肽（BK）的降解扩张血管,降压特点降压时不伴有心率可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细 胞增生肥大不易引起脂质代谢障碍可糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球的损伤能提高高血压病人生活质量，降低死亡率应用各型高血压，尤其是肾性高血压； 难治性心衰,临床评价可较好改善高血压病患者生活质量可减少与高血压并发脑卒中可提高心力衰竭患者的生存率作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压治疗能改善左心室的“重构”，提高生存率降压的同时可使心室肥厚逆转。,不良反应低血压（2%）：应从小量开始 刺激性干咳（15%），因肺血管激肽、PGs所致 高血K+、血管神经性水肿肾功能受损，肾血管狭窄者更甚，肾功能不全者慎用 含SH化学结构的ACEI可引起皮疹、味觉、嗅觉缺损、白细胞缺乏等,ACEI是抗高血压药物治疗的一个重大进步！,（二）AT1 受体阻断剂Antagonists of angiotensin receptor,血管紧张素受体（AT）分型：AT-1和AT-2。与G 蛋白相关的AT-1受体介导Ang的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮并影响水盐代谢等作用； AT-2受体功能还不完全清楚。,AT1阻断药的特点选择性强不影响ACE介导的激肽的降解不引起咳嗽和血管神经性水肿对AT效应的拮抗作用更完全,洛沙坦 （losartan 科索亚）,作用有高度选择性和特异性；口服吸收迅速，生物利用度为33%，半衰期为2小时而代谢活性产物半衰期为6-9小时；主要在肝脏代谢，大部分随胆汁排泄，部分随尿排出;,1. 降血压： 选择性阻断AT受体拮抗Ang的血管收缩、 醛固酮释放、心肌和血管平滑肌增殖2 .不降低肾小球滤过率甚至升高，更好肾脏保护作用3 .促进尿酸排泄：对痛风性高血压好,【药理作用】,【临床应用】,1、各型高血压： 降压特点：1）口服起效快，作用维持久： 24h平稳降压，36周后达最大效应 2）不良反应较ACEI少： 较少引起干咳及血管神经性水肿；2、充血性心力衰竭：改善左心室肥厚 ；【不良反应】眩晕、低血压、皮疹、高血钾。,三、受体阻断药,代表药：普萘洛尔 Propranolol 降压作用特点动脉压，1520%不引起体位性低血压肾素分泌不易产生耐受性,降压机制阻断受体通过以下环节引起降压抑制心收缩力和减慢心率，心输出量BP 抑制肾素分泌外周交感神经活性：阻断突触前膜的2受体抑制NA释放的正反馈NA释放中枢降压作用 以上存在多种降压机制，在某种疾病发病过程中，可能是某种机制起主导作用,降压作用特点口服起效缓慢(需数周）降压作用温和（与thiazides相似)不引起体位性低血压长期应用不易产生耐受性长期用药不可骤然停药，应逐渐减量（10-14d),临床应用轻、中度高血压轻度: 口服单用（一线药物）中、重度高血压 利尿药，+血管扩张药, +ACEI/ARB高肾素型高血压心排出量偏高型高血压伴心动过速、心绞痛、心律失常、脑血管病的高血压疗效较好不作为老年性高血压患者首选因常合并心衰，慢阻肺，外周血管等疾病,禁忌证心衰 窦性心动过缓 房室传导阻滞 支气管哮喘 外周血管痉挛性疾病注意事项能延长Insulin降血糖持续时间长期应用可血甘油三酯小剂量开始用药，每天不超过300mg；不能骤然停药，应首先逐渐减量.,其他-blockers,拉贝洛尔Labetalol: 、 -blockers降压时血管扩张，外周阻力明显下降容易发生直立性低血压卡维地洛 Carvedilol 非选择性blockers具有血管扩张性能 (与阻断1有关),四、钙拮抗药,抗高血压常用二氢吡啶类 作用机制基本作用是抑制细胞外Ca+内流阻滞L型电压依赖性钙通道胞内Ca2+舒张小动脉明显抑制血管对NA及血管紧张素的反应性（高血压大鼠）抑制内皮素诱导的肾血管的收缩逆转左心室肥厚,抗高血压优点血压越高，降压效果越明显；对正常人无降压作用选择性扩张小A，主要外周血管阻力和后负荷不降低心、脑、肾血流量，适合合并有以上脏器病变的高血压患者预防和逆转心肌、血管平滑肌肥厚；可保护缺血心肌降压同时不影响血脂、血糖、尿酸及电解质等代谢耐受性好，内在性利尿作用；抗动脉粥样硬化作用适合老年性高血压病人：此类病人多有高容量、低肾素现象，并有大动脉顺应性的降低,抗高血压缺点反射性心率增快，心搏出量增加；反射性增加血浆肾素活性；合用blockers，ACEI/ARBs可减轻此反应，并增加其降压作用;Nifedipine的扩血管作用较强，故常有头痛，面部潮红等;,硝苯地平（Nifedipine 心痛定）,作用特点可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h降压同时不降低重要器官血流量可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用不引起脂质代谢与葡萄糖耐量改变舒张血管，反射性引起心力、心率、肾素（加用受体阻断药）,临床应用轻、中、重度高血压血压波动大：降压急剧，持续时间短，对重要脏器影响大建议使用其缓释剂或控释剂不良反应 血管舒张头痛、头晕、脸部潮红 心悸，踝部水肿,第二代：多为二氢吡啶类,尼群地平、尼索地平、氨氯地平、非洛地平第二代优点：对血管平滑肌的选择性更强。长效制剂，显效缓慢，可避免快速降压所引起的交感神经活性增强的不良反应。 抗动脉粥样硬化的作用更强。,尼群地平（nitrendipine） 对血管平滑肌选择性较高，对心脏作用弱， 增加冠脉流量，适于各型高血压。 尼索地平（nisoldipine） 选择性舒张冠状血管 硝苯地平 410倍，增加冠脉侧枝循环和冠脉流量，对心率及心肌收缩力的影响极小，尤其适用于冠心病合并高血压者。 氨氯地平（amlodipine） 长效，血管选择性高，对心率、房室传导及心肌收缩力均无明显影响，t1/23050h，口服一次维持24h。,一、抗去甲肾上腺素能神经药中枢性抗高血压药：可乐定等神经节阻断药：美加明等抗去甲肾上腺素能神经末梢药：利血平、胍乙啶等肾上腺素受体阻断药受体阻断药：普萘洛尔等 受体阻断药：酚妥拉明、酚苄明等1受体阻断药：哌唑嗪等和受体阻断药：拉贝洛尔,第三节 其它抗高血压药,一、抗去甲肾上腺素能神经药,（一）中枢性抗高血压药可乐定 Clonidine甲基多巴 Methyldopa莫索尼定 Moxonidine,可乐定 Clonidine,咪唑啉类衍生物药理作用降压作用 口服吸收良好，起效快 降压效力中等偏强 中枢镇静作用 轻度直立性低血压 久用肾血流量降低水钠潴留耐受性促进内源性阿片肽释放：扩管，BP 中枢镇静、抑制胃肠运动和分泌作用,降压作用机制,中枢机制 延脑孤束核次一级抑制性神经元突触后膜2受体 延髓腹外侧核吻侧端I1-咪唑啉受体,外周交感神经活性,血压,外周机制 激活外周交感神经末梢突触前膜2受体,NA释放,血压,增强交感神经末梢NA释放的负反馈调节,应用中度高血压口服重度高血压+利尿药高血压危象静脉点滴吗啡类药物所致戒断症状,1-blockers哌唑嗪 prazosin特拉唑嗪 terazosin多沙唑嗪 doxazosin,（四）肾上腺素受体阻断药 1受体阻断药-哌唑嗪prazosin,药理作用特点高度选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体,舒张小动脉和静脉对突触前膜2受体无作用,不影响其负反馈功能降压时不引起心率加快，对心排出量无明显影响对肾血流量和肾小球滤过率无影响，不影响肾素分泌, 可应用于肾功不全,问题:为什么降压作用优于酚妥拉明等受体阻断剂?,选择性阻断突触后膜1受体,外周小动脉扩张,突触后膜1受体阻断,临床应用适用于中度高血压及并发肾功能不良者不良反应一般反应鼻塞、口干、嗜睡等首剂效应部分病人首次给药出现严重体位性低血压，出现头痛、心悸、出汗、甚至晕厥等症状。避免方法：首次剂量减为0.5 mg并在临睡前服用。,肼屈嗪（Hydralazine, 肼苯哒嗪）,特点扩张小动脉, 中效降压药，适用于中度高血压 可诱发心绞痛发作大剂量可导致全身性狼疮样综合征400mg/日，发生率1020%,二、直接血管的药物,三、钾通道开放剂,激活平滑肌细胞