肿瘤化疗辅助用药的规范化应用.ppt

肿瘤化疗辅助用药的规范化应用 中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪 抗癌化疗药物的不良反应 胃肠道反应骨髓抑制心 肺毒性肝 肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激 静脉炎过敏及其它的不良反应 化疗不良反应的结果 长期或暂时影响病人的生活质量限制化疗的剂量和疗程影响疗效严重者可危及生命 化疗辅助用药的研制开发 预防和治疗化疗的不良反应对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响安全 不增加病人的损害使用方便价格低廉目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小 仅作用于不良反应的某一特定方面 5 HT3受体拮抗剂 癌症患者对治疗不良反应严重性顺序 评分 不良反应顺序 评分 不良反应顺序 评分 呕吐1 168 持续疲劳8 47 恶心2 156 失眠9 40 脱发3 108 影响家庭 伴侣10 39 顾虑将化疗4 96 影响工作 家务11 34 在门诊化疗5 54 焦虑 紧张12 29 需接受注射6 53 扰郁13 26 呼吸短促7 49 体重下降13 26 引自Coates etal EurCancer1983 19 203 208 抗癌细胞毒药物致吐的强度 轻度VCRBUSCLBCTX P O TSPA 1000mgAra C20 2250mgVLBVM 26L ASPCCYMMC中 高度DDP 75mgtMTX 250mgPCZ高度DDP 75mg m2DTIC 500mgCTX 1000mg 90 Ara C 1000mgBCNU 200mgHN2CCNU 60mg 常用抗癌药致吐的持续时间 药物持续时间DDP1 72hDTIC1 12hHN20 5 36hADM2 48hDNR2 48hCTX8 24hPCZ8 24hMMC1 72hACD12 24h亚硝脲类2 24h 化疗致恶心呕吐的主要因素 抗癌药的致吐性及剂量性别 女性多见嗜酒 酗酒者轻以往化疗史 首程化疗者易控制精神因素 焦虑扰郁者多见 迟发性呕吐 化疗后24小时以后发生 往往持续2 4天 高峰期大约在48 72小时 可能有20 93 出现 最常出现迟发性呕吐的药物 DDP最明显 含有IFO CTX的方案亦常见到 预期性呕吐 以往经历过多个疗程的化疗 尤其有过严重呕吐及 多由条件反射引起 条件刺激 光线 味道 声音 护士的衣着颜色 可能有长期存在的现象 2年后仍可有50 病人持续 发生率70 80 止吐药物的主要类型 苯甲酰胺替代物 甲氧氯普胺 胃复安 Metoclopramide 丁酰苯类 氟哌啶 Droperidol 丁酰苯替代物 吗丁啉 Domperidol 吩噻嗪类 氯丙嗪 Chlorpromazine 皮质固醇类 地塞米松 Dexamethasone 甲基强的松 Methylpredinsolene 苯骈二氮卓类 氯羟去甲安定 Lorazepam 化疗 肠细胞受损伤 5 HT释放 肝门静脉 5 HT3受体 迷走神经 5 HT3受体 CTZ 呕吐中枢 呕吐 外周 中枢 X X 5 HT3受体拮抗剂的作用位点 5 HT3受体拮抗剂 药名商品名OndansetronZofranGranisetronKytrilTropisetronNovobanBatanoprideZacoprideAzasetronSerotoneRamosetronNasea Ondansetron与Metoclopramide 对急性呕吐有效率 CR Major Ondansetron Metoclopramide P值DDP7341 0 001非DDP7454 0 001放疗10070 0 001 Ondansetron与Metoclopramide 对迟发性呕吐的有效率 OndansetronMetoclopramideP值DDP5359 0 485非DDP8366 0 001放疗9279 0 081 Kytril与Zofran比较 KytrilZofran疗效作用时间长作用时间短适用于预防和治疗适用于预防剂量线性剂量非线性剂量反应关系反应关系一次剂量复杂 多次给药适于所有患者选择性高选择性5 HT拮抗剂5 TH拮抗剂 Kytril 凯特瑞 对中度致吐化疗止吐疗效 完全缓解无效Kytril 3mg 80 6 2 Zofran 8mg 69 14 6 Navoban 5mg 75 13 8 N 130化疗方案 中度致吐方案引自Jantumenetal EurJCancer 1993 29A12 1669 72 Kytril与Zofran比较 Kytril3mg1 日与Zofran8mg3 日疗效相当完全缓解率Kytril39 46 Zofran38 40 N 309化疗方案 中度致吐方案引自A Nobel etal EurJCancer 1994 Vol 30A No 8 1083 88 Ramosetron Nasea奈西雅 5 HT3受传高选择性拮抗剂 作用部位在肠道对受体结合的抑制作用 动物 稍强于Ondansetron和Granisetron作用迅速持久 T1 2 5小时每日1次0 3mgiv 有效率80 口服蹦解片0 1mg 有效率67 不用水服不良反应 头痛 头重 腹泻 身体热感 舌麻 肝酶升高无锥体外系反应 日本出之内 5 HT 3受体拮抗剂药代动力学参数 健康志愿者 参数ZofranKytrilNovobanCmax102 107ng ml57 64 3ng ml82ng ml 剂量 0 15mg kgiv 40ug kgiv 10mgiv 24 1 52 4ng ml3 6ng ml 8mgPO 1mgPO CL0 26 0 38L h kg0 44 0 79L h kg0 96L h kg 剂量 0 15mg kgiv 40ug kgiv 主要代谢物 0 25 0 40L h kg0 41L h kg0 2L h kg 8mgPO 1mgPO 较少代谢物 T1 23 1 6 2小时6 2小时7 9小时 8mgPO 1mgPO 主要代谢物 5 HT3受体拮抗剂的药代动力参数 癌症患者 参数ZofranKytrilNovoban口服生物利用度56 无报道52 66 蛋白结合率70 76 65 59 71 尿中排出原形药物5 12 21 39 老人中CL下降是是否肝功不良CL下降是是是肾功不良CL下降无报道否是 5 HT3受体拮抗剂的药代动力学参数 癌症患者 参数ZofranKytrilNovobanCL无报道0 38L h kg无报道 剂量 40ug kgiv 0 52L h kg 1mgbidpo T1 2无报道9 0小时无报道 剂量 40ug kgiv NovobanZofranKytril比较 化学结吲哚环吲哚并异吲唑与5 HT主环构特点吡喃环环结构相同5 HT3受8 818 078 42亲和力强体亲和力分布容积554140234分布容积大消除半8 12h3h3 9 8h半衰期长衰期给药次数1 日3 4 日1 日给药次数少 5 HT3受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗效 急性呕吐迟发性呕吐有效率 80 90 50 5 HT3受体拮抗剂对中 重度致呕性化疗止吐的疗效 5 HT3受体拮抗剂完全控制率 中度致呕性重度致呕性化疗药化疗药Zofran50 8946 58Kytril50 7646 70Novoban75 47 73Dolasetron44 8348 57 5 HT3受体 地塞米松 止吐有效率 Zofran64 Zofran DXM91 p 0 0005 地塞米松止吐机制不明干扰胶质细刺中前列腺素中介过程 影响止吐疗效的主要因素 慢性酒精摄取历史 饮酒历史 年龄性别以往化疗的情况化疗药物的致吐强度止吐治疗止吐治疗使用的疗程数 止吐治疗原则 对轻 中度致吐药和分段放疗 单药使用已足够对重度致吐或TBI 需联合使用止吐药物联合用药时考虑不同作用方式的药物选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力止吐药物应在化 放疗前合适时间预防性使用5 HT3受体拮抗剂对迟发性呕吐 DV 也有效 DV对病人影响较小 不需专门考虑 造血细胞集落刺激因子 CSFS CSFS生物学功能及药理作用 造血系统中细胞成熟 分化的重要调控因子作用于造血细胞的糖蛋白 与特殊的细胞表面受体结合 刺激细胞增殖 促进其分化终未细胞功能活化G CSF GM CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少 G CSF GM CSF作用 特异性的作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞 CFU GM 促进其增殖分化 增加中性粒细胞的数量作用于成熟的中性粒细胞 促进其从骨髓向外周释放增强中性粒细胞的游走 吞噬和杀菌功能GM CSF还有增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力 G CSF GM CSF临床应用 预防常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少为一级预防 对于初次化疗者不应作为常规给药 经历过化疗而致的发热中性粒细胞减少为了不减少化疗药物的剂量及延期化疗预防性的应用为二级预防 治疗常规剂量化疗所致的中性粒细胞减少 尤其合并发热者可减少严重感染 败血症 休克 多脏器功能衰竭的并发症 G CSF GM CSF的临床应用 增加药物剂量和 或缩短化疗间隔时间提高剂量强度 骨髓 外周血细胞 移植 移植后骨髓造血功能的恢复 移植前的动员 髓性恶性肿瘤的辅助治疗 急性髓性白血病的诱导治疗后及MDS但不宜长期使用 G CSF GM CSF不良反应 骨痛发生率15 39 与剂量相关 发热 乏力 头痛 肌肉痛 皮疹 注射局部疼痛 罕见副作用 低血压 恶心 腹泻 水肿 过敏 毛细血管渗漏综合症 呼吸困难 G CSF GM CSF的用法 推荐剂量 2 5 5 g kg d皮下或静脉注射用药时间 化疗结策后24 72小时开始应用 持续用致中性粒细胞最低点过后计数 10 x109为止 G CSF GM CSF不能与化放疗同时应用 CSFS的临床研究 以肿瘤疗效 RR ST TTP QOL 及毒性和医疗费用为目的 恶性淋巴瘤 乳腺癌 肺癌 卵巢癌 睾丸肿瘤 神经母细胞瘤的相关研究 GM CSF调节免疫功能 抗微生物 抗肿瘤 抗炎 促进创伤愈合的相关研究 氨磷订 Amifostine Ethyol Ethyol作用机制 AKP活化EthyolWR1605脱磷酸化基团 含游离巯基 WR1605清除氧自由基 修复损伤的分子 并可与烷化剂 铂类的活性基团结合保护正常组织 肿瘤组织PH低 AKP含量少活性低 游离巯基在正常组织如骨髓 肾脏 唾液腺 心脏的浓度可达到肿瘤组织的100倍 Ethyol的临床应用 减轻大剂量 多疗程DDP化疗行所致的肾毒性为本药注册的适应症 减轻血液学毒性尚有待证实 减轻神经毒性和耳毒性 目前的临床资料尚不支持用于预防DDP和紫杉类药物的神经毒性和耳毒性 Ethyol的不良反应 低血压恶心 呕吐 头晕 热感 轻度嗜睡 口腔金属味偶有过敏 低血钙 Ethyol用法 剂量 910mg m2 NS用法 患者卧床化疗前30分钟静脉滴注15分钟 每3 5分钟量一次血压 如出现明显血压下降需暂停输注 双膦酸盐 晚期恶性肿瘤骨转移发生率 乳腺癌65 75 前列腺癌65 75 甲状腺癌60 宫颈癌50 膀胱癌42 肺癌30 40 肾癌20 25 骨转移类型 溶骨性骨转移 破骨细胞的骨吸收 表现为溶骨性病变 除原发的MM外 多为实体瘤的腺癌转移而来成骨性骨转移 破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础混合性骨转移 骨转移疼痛 肿瘤相关因子释放 破骨细胞活性 溶骨性骨质破坏疼痛介质 前列腺素 乳酸 白介素IITNF肿瘤侵犯骨膜 周围神经 软组织 骨转移的并发症 顽固性疼痛功能障碍病理性骨折脊髓压迫高钙血症 双膦酸盐药理作用 OHOH双膦酸盐为焦磷酸盐类似物 以 C 一个碳原子取代中间的氧原子使O P O P O其能抵抗水解 一条侧链的部分羟基可使钙离子晶体和骨质无机OHOH监高度亲和 另一侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力焦磷酸盐不同 双膦酸盐的药理作用 双膦酸盐与骨有高度亲合力 优先转运骨形成或吸收加速部位 沉积骨表面 破骨细胞摄取抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏 双膦酸盐的药理作用 吸附在骨小梁表面抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞破骨细胞活性 不同类型的双膦酸盐 通用名专用名相对强度目前状况EtidronateDidronel1FDA O PO ClodronateBonefos10FDA HC 氯膦酸钠 骨膦 已完成III期临床研究TiludronateSkelid10FDA OPamidronateAredia100FDA B MM IV 帕米膦酸钠 阿可达 FDA HC IV AlcdronateFosamax1000FDA O PO 阿伦膦酸钠 固邦 IbandronateBondronat10000已完成III期临床研究 邦助力 Zolcdronate 择泰 100000已完成III朝临床研究 帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病人随机临床研究 n 382 结果帕米膦酸钠安慰剂P值90mgiv1 月x12出现第一次并发症中位时间13 1月7 0月0 005发生并发症患者比例43 56 0 008疼痛程度改变0 046体力状态评分0 027引自NEnglJMed 1996 335 1785 1791 双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移随机 双盲 安慰剂临床研究 作者药物病例数结果P值Kanis骨膦133骨M病例数少于对照组 15 19 无差异VanHoltcn 帕米膦酸124第一次影像学出现Vcrzantvoort二钠骨M的时间和转移数目 二组无明显差异 双膦酸盐类药物临床应用 对总生存没有影响 可减少由于骨转移引起的并发症 病理性骨折 骨折所致脊髓压迫 疼痛 高钙血症 有骨ECT异常 而无影像学确诊骨破坏 无疼痛者不推荐应用 对仅有骨外其它器官转移者不应使用辅助治疗研究结果很不一致 不推荐使用可用于MM治疗尚不能代替目前癌痛的标准治疗 三阶梯止痛和局部放疗 双膦酸盐的研究方向 明确开始治疗和停止治疗的临床指征用药疗程明确作为辅助治疗在预防骨转移中的作用与其它方法综合治疗骨转移的应用 帕米膦酸钠临床研究 Hortobbagyl 382例晚期溶骨性骨转移乳腺癌帕米膦酸钠安慰剂P值首次出现骨M并发症中位时间90mgiv1 月x1213 1m7 0m0 00590mgiv1月x2413 9m7 0m 0 001骨M并发症比例43 56 0 008疼痛程度改善0 046体力状况评分改善0 027 口服氯磷酸钠临床研究 Patterson 氯磷酸钠安慰剂P值 1600mgpo 高钙血症2852 0 01椎体骨折84124 0 025椎体变形168252 0 001各种晚期肿瘤骨转移病人随机双盲安慰剂对照 双膦酸盐的不良反应 体温升高 流感样症状一过性疼痛 一过性肌病 关节病胃肠道反应肾功损害注射局部疼痛 美斯钠 Mesna Mesna药理作用 尿路保护剂预防IFO CTX的出血性膀胱炎血浆中氧化MesnaDimesnaMesna Dimesna具有很强的亲水性 尿路中浓度高游离Mesna磺酸基团结合结合丙烯醛4 羟基 Oxazaphophorine代谢物磷酸异恶唑代谢物的解毒剂 Mesna临床应用 不影响IFO CTX的疗效与IFO联合应用 分别在IFO用药的0 4 8小时静脉推注IFO剂量的20 若IFO持续输注 IFO前静推20 余40 持续输注到IFO结束12 24小时间与HD CTX 1 0 3 0g m2 联合应用 Mesna总剂量为CTX的40 分别在CTX前 后3 6 9小时静脉推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受过放疗患者 白介素 11 rhIL 11 血小扳生长因子 促血小扳生长素 TPO 干细胞因子 c kit片段 白细胞介素1 3 6 11GM CSF IL 11生物学特性 由原始骨髓基质细胞系产生刺激原始造血干细胞生长促进巨噬细胞前体细胞的分化成熟缓解骨髓抑制血小板减少 促进血小板计数恢复1997年美国FDA批准上市 商品名 Nemega rhIL 11临床研究 93例第1周期化疗需输注Pt者随机分3组rhIL 1150 g kg 25 g kg 安慰剂50 g kg组需再次输注血小板为9 17 安慰剂组高达27 28 p 0 05 rhIL 11临床研究 77例乳腺癌 rhIL 11安慰剂P值Pt输注13 40 32 5 22 37 59 0 03一线化疗27 41 再次化疗36 87 5 Pt恢复至 5万 mm2MT9 3天13 0天0 01化