中枢系统淋巴瘤

原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗（指南）,原发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤由于其复杂性和治疗手段局限性，成为神经肿瘤中最具争议的话题。早在 2013 年，欧洲神经肿瘤协会通过多学科合作制定了免疫功能正常的原发 CNS 淋巴瘤循证治疗指南。最近该指南根据最新的循证医学证据进行了更新，发表在 Lancet oncology 杂志上。,PCNSL:局限于脑、脊髓、脑脊膜和眼部，不伴有全身其他部位受累的淋巴瘤；发病率占颅脑肿瘤的 1% - 6%，在NHL中不足 1%，近年发病率逐渐上升。随着 HIV 的流行和免疫抑制剂的使用，免疫功能不全人群的 PCNSL 增多，HIV 患者发生 PCNSL 的风险较普通人群增高 3600 倍。免疫功能正常人群的 PCNSL 发病率也不断上升(老年患者上升明显)，病理类型 B 细胞性淋巴瘤占 96.4%，T 细胞性占 3.6%，弥漫大 B 细胞性是其中最常见的亚型。该病颅外受累罕见，即使在病变晚期也很少发生。未经治疗的患者中位生存期约 1.5 个月，综合治疗的患者 5 年 OS 约 25% - 42%，预后较全身性 NHL 差。目前根据回顾性资料分析发现，比较肯定的预后不利因素为年龄 60 岁、一般状态(ECOG)1 以及血清 LDH 增高和 CSF 蛋白水平增高。,流行病学特征,原发 CNS 淋巴瘤大约占所有淋巴瘤的 1%，结外淋巴瘤的 4%-6%，中枢神经系统肿瘤的 3%。流行病学数据显示，其发病率在 80 年代和 90 年代持续上升后，在发达国家，特别是年轻 AIDS 患者中，其发病率有所下降。相比之下，原发 CNS 淋巴瘤的发病率在老年患者中继续上升，而老年患者也占免疫功能正常原发 CNS 淋巴瘤中的大多数。,尽管原发 CNS 淋巴瘤预后仍较差，但最近二十年由于新治疗方案的出现，其预后大大改善。原发 CNS 淋巴瘤对化疗和放疗都很敏感，但患者缓解的持续时间通常较短，而血脑屏障又使很多化疗药物不能进入中枢。此外，老年患者极有可能出现严重的治疗相关神经毒副作用，这就给治疗带来了很大的挑战性。目前治疗该疾病的建议或共识主要来自循证证据，已完成的临床研究中仅有三项证明对原发性 CNS 淋巴瘤的治疗有效：一项 3 期临床研究和两项 2 期临床试验。本指南目的在于为临床医生提供循证建议和专家的共识意见，主要专注于免疫功能正常的人群。,与全身性 NHL 不同，病理学类型对 PCNSL 的预后无影响，不同病理类型之间生存期并无统计学意义差异。用于全身性 NHL 预后评估的国际预后指标同样不适用于 PCNSL，IPI 评分为低危的 PCNSL 患者在生存期上并未显出优势。根据多个大规模的回顾性研究和文献回顾对 PCNSL 预后因素的分析，比较肯定的预后有利因素有年龄60 岁和一般状态良好 (ECOG 评分 PS 0-1)，而血清 LDH 增高和 CSF 蛋白水平增高为预后不良因素。其他预后不良因素尚有深部病灶、多发病灶、脑干脊髓病变、CSF 中找到 NHL 细胞等，但未得到一致认可。CSF 中出现 NHL 细胞提示病变广泛，但由于 CSF 细胞学检测假阴性过高，削弱了 CSF 细胞学检测对预后的影响。,预后因素,注射对比剂之前和之后，颅骨 MRI 神经影像使用液体衰减反转恢复和 T1 加权数列是诊断和随访的方法。弥漫，动态敏感性造影剂，质子能光谱 MRI 和氟脱氧葡萄糖 -PET 可用于鉴别诊断，但是特异性不足。,诊断,PCNS L治疗前必须要经过组织病理学确认，其活检应在立体定向或导航引导下进行穿刺。一般不建议在活检前使用类固醇。虽然类固醇可迅速缩小肿块和改善症状，但类固醇可掩盖病理学特征，影响诊断。对于活检前已经使用类固醇的患者，活检时已经缓解或活检提示非特异性炎症，推荐连续 MRI 监测提示肿块增长时再次活检。,根据 WHO2008 分类诊断PCNSL，并且必须要免疫组化的结果，主要标记包括所有的 B 细胞标志（CD19, CD20, PAX5）、BCL6、MUM1/IRF4 和 CD10。对于疑难病例，如既往用过类固醇治疗的患者，免疫球蛋白基因家族 PCR 分析可能有助于诊断。,如果疑似为PCNSL，所有患者必须要做至少一次 HIV 检测，一次腰椎穿刺（无禁忌症可进行）一次眼部检查（眼底镜裂隙灯检查），包括无眼部症状患者。,CSF或玻璃体液中发现有淋巴细胞，临床和影像学检查高度考虑为原发 CNS 淋巴瘤，可能不需要再行立体定位脑活检来确诊。一般情况下，通过细胞学来诊断原发 CNS 淋巴瘤可能比较困难，这时候可以请病理科医生会诊来帮助诊断,如果仍有疑问，则应进行脑活检。从脑脊液或玻璃体液中收集的细胞立即进行免疫分型检测可能会增加诊断的敏感性。,非典型或可疑细胞和序列中 B 细胞单克隆性的存在，脑脊液中免疫球蛋白基因重排的 PCR 分析可能导致假阳性结果。因此，除了存在临床上高度疑似 CNS 淋巴瘤的患者，淋巴细胞的克隆证据不足以诊断原发 CNS 淋巴瘤。,如果某份 B 细胞单克隆的标本出现了非典型或可疑细胞，而脑脊液或玻璃体液 PCR 分析提示有免疫球蛋白基因重排，可能是假阳性结果。因此，除非临床上高度考虑为原发 CNS 淋巴瘤，否认淋巴细胞克隆不足以诊断原发 CNS 淋巴瘤。,分期系统性的分期主要考虑以下因素：体格检查、骨髓活检、睾丸超声波扫描、胸腹部和盆腔 CT 扫描；此外，全身氟脱氧葡萄糖 -PET 可能优于全身 CT 扫描和睾丸超声波扫描。,预后年龄和身体状况是治疗独立预后因素。治疗前，应根据现有的预后评分来评估个体风险。老年患者指年龄大约 6065 岁。,治疗效果和随访根据国际原发 CNS 淋巴瘤协作组标准（2005），需根据 MRI、眼部检查、脑脊液检查和类固醇的使用剂量来评估治疗的效果。没有证据表明氟脱氧葡萄糖 -PET 可用于评估原发 CNS 淋巴瘤的治疗效果，该手段目前主要还是用于评估其他类型淋巴瘤的治疗效果。对于正在进行临床试验的原发 CNS 淋巴瘤患者，随访时推荐进行正规前瞻性神经心理学检测。,1. 手术为了迅速降低颅内压，对于颅内大肿块和出现脑疝急性症状的患者可手术治疗；对于疑似原发 CNS 淋巴瘤为单病灶和可切除病灶患者，是否建议手术或需要组织活检，专家组并未达成共识。,治疗,. 化疗传统的 CHOP 方案和其他类似 CHOP 方案不推荐用于原发 CNS 淋巴瘤的治疗；化疗方案中应包括大剂量甲氨蝶呤（3 g/m2），并达到脑脊液细胞毒素水平，因为甲氨蝶呤可以透过血脑屏障。甲氨蝶呤应静脉输注 2-3 小时，至少化疗 4-6 次，且间隔时间不应超过 2-3 周.,与单药大剂量甲氨蝶呤治疗相比，大剂量甲氨蝶呤联合其它化疗药物可提高缓解率；大剂量甲氨蝶呤应与能够穿过血 - 脑屏障的化疗药物进行联用，如大剂量阿糖胞苷；大剂量甲氨蝶呤可用于治疗身体状况和肾功能较好的老年患者；利妥昔单抗联合其他化疗方案，目前仅作为实验性疗法在临床试验中应用。,MTX 常用剂量为 2-8 g/ m2，持续 4 小时、6 小时或 24 小时静滴均有报道，每 1-3 周重复。Hiraga 比较 3 小时快速滴注和 6 小时常规滴注相同剂量 MTX(100mg/kg)治疗 PCNSL，快速滴注明显提高 CSF 中 MTX 峰浓度，肿瘤体积较常规滴注迅速缩小，有效率提高(93.5% 比 58.3%，p=0.034)，生存期延长(60 个月比 20 个月，p=0.107)。但该研究并非随机对照试验，且例数较少。研究显示单用 MTX 8 g/m2，10 天至 4 周重复，有效率 90-100%，OS 为 30-36 个月。HD-MTX 与其他药物组成联合化疗方案可提高疗效，常用药物为大剂量阿糖胞苷(Ara-C)。Ara-C 剂量达 3000mg/ m2 以上时可在 CSF 中达到有效治疗浓度。Blay 对 1978-1995 年间 208 例 PCNSL 的回顾性分析显示，含大剂量 Ara-C 的方案的疗效优于不含大剂量 Ara-C 的方案，1 年、2 年和 5 年的生存率分别为 64% 比 57%、46% 比 33%、37% 比 14%(p=0.04)。但总结 1980-1999 年欧美多中心的 378 例 PCNSL 的结果则显示，大剂量 Ara-C 的使用对治疗的有效率和生存期均无影响。近年试用新药包括口服 Temozolomide、美罗华(CD20 单抗)、Topotecan、Zevaline 等，特别是 Temozolomide，值得进一步探讨。2006 年 ASCO 文摘报道：MTX、Temozolomide、Rituximab 与 Ara-c、VP-16 交替治疗 CD20 阳性的 PCNSL，随访至 27.5 月时 CR 率达 52.4%，PFS 达 11.5 月。,鞘内给药PCNSL 确诊时，脑脊髓膜种植转移的发生率为 0 -50%。CSF 细胞学阳性率为 26%。脑脊髓膜病变可通过全脊髓放疗、大剂量全身化疗或鞘内给药预防和治疗。大剂量 MTX 和大剂量 Ara-C 静脉给药可在 CSF 中达到治疗浓度，但个体差异大并且维持时间短，通过鞘内给药方式 CSF 的药物浓度比较稳定和持久，特别是脂质体 Ara-C。通过 Ommaya 泵从侧脑室给药 MTX 的有效治疗浓度能维持较长，有利于提高疗效，但相关感染值得重视。接受鞘内给药的患者生存期较未接受鞘内给药的患者长 (38 个月比 24 个月，p0.03)。多因素分析也显示鞘内给药为有利的独立预后因素。,3. 放疗全脑放疗（WBRT）、大剂量甲氨蝶呤和联合疗法对患者有较大的神经毒性作用；大剂量甲氨蝶呤化疗后进行巩固 WBRT 仍有争议。WBRT 的最佳剂量仍未确定，应根据初始治疗的反应进行选择；初始化疗后疾病进展或仍有残留的患者，建议 4045 Gy 剂量（每一部分 1.8-2.0 Gy）进行照射；,对于年龄 60 岁的患者，出现延迟性 WBRT 神经毒性风险非常高，特别是在大剂量甲氨蝶呤治疗后。这时候应该推迟 WBRT 或者直接不做。,4. 大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HDC-ASCT）HDC-ASCT 治疗复发难治 CNS 淋巴瘤有效；HDC-ASCT 仅用于治疗年龄 60-65 岁的患者；移植前的处理方案，以大剂量噻替派为基础的化疗方案优于 BEAM；HDC-ASCT 作为一线巩固疗法治疗原发 CNS 淋巴瘤目前仅限于临床试验，且仅在临床经验丰富的研究中心进行。,5. 挽救治疗复发难治原发 CNS 淋巴瘤患者应被进入 1 期和 2 期临床试验；什么样的挽救治疗方案最合适应根据患者的年龄、身体状况、并发症、复发部位以及既往的治疗方案及缓解的持续时间来综合判断。选择的化疗药物出现的不良反应也应当仔细评估；挽救 WBRT 可以先于诱导治疗应用，既往未接受放疗的患者也可以使用；,对于年龄 60-65 岁、化疗敏感的复发原发 CNS 淋巴瘤患者，可以选择 HDC-ASCT；WBRT 或 HDC-ASCT 前，挽救治疗可以作为诱导治疗，或仅用于治疗不适合 WBRT 或 HDC-ASCT 的患者；对于既往大剂量甲氨蝶呤治疗有效的复发原发 CNS 淋巴瘤患者，可以再次考虑用甲氨蝶呤治疗；对于孤立的 CNS 结外淋巴瘤，应以蒽环类药物为基础的化疗方案治疗