神经肌接头及肌肉病变.ppt

神经肌肉接头和肌肉疾病 中国医科大学附属一院神经内科王晓宏 概述 神经 肌肉接头疾病是指神经肌肉接头间传递障碍所引起的疾病 主要包括重症肌无力和lambert eaton综合征等肌肉疾病是指骨骼肌本身病变所引起的疾病 主要包括肌营养不良症 周期性瘫痪 多发性肌炎 强直性肌营养不良和线粒体肌病等 本章重点 1 重症肌无力 mg 的概念 临床表现及治疗2 mg有哪些临床诊断试验3 mg危象的概念 类型及临床表现 鉴别诊断及抢救原则 概念 神经 肌肉接头 电冲动必须通过nmj 突触间化学传递 中枢 运动神经末梢 支配骨骼肌运动 锥体外系意志性指令 皮层锥体细胞兴奋 皮质脊髓束 小脑系统 前角细胞 周围神经 神经肌接头 肌纤维收缩或舒张 主动运动的完成 nmj传递是复杂的电化学过程 突触 突触前膜 内含神经递质乙酰胆碱 ach 囊泡ach释放至突触间隙ach与突触后膜 肌膜 皱摺内乙酰胆碱受体 acytylcholinereceptor achr 结合 运动单位 运动神经元及支配的肌纤维 概念 神经 肌肉接头突触结构示意图 1 3突触前膜再吸收利用神经递质ach的去向 1 3胆碱脂酶水解灭活 1 3与突触后膜ach r结合 肌兴奋收缩 兴奋传递通路的完整肌纤维活动的条件 肌纤维结构的完整 能量的供给 a 阻碍ca 内进入神经末稍 肉毒杆菌中毒 高mg 血症b ach合成与释放减少 氨基糖甙类药物 癌性类肌无力综合征c 胆碱脂酶活性被抑制 有机磷中毒d 竞争抑制ach r 美洲箭毒e 突触后膜ach r破坏 重症肌无力f 肌细胞膜电位异常 周期性瘫痪 强直性肌营养不良和先天性肌强直症g 某些酶或载体缺乏atp合成 线粒体疾病h 肌细胞膜病变 肌炎 肌营养不良 不同疾病可能牵涉的环节 重症肌无力 myastheniagravis mg 神经 肌肉接头处 neuromuscularjunction 定位发生传递障碍的 transmissiondysfunction 获得性 acquired 自身免疫病 autoimmunedisease 定性 神经肌肉接头 概念 部分 全身骨骼肌易疲劳 呈波动性肌无力特点 活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重 临床特征 概念 人群发病率8 20 10万患病率约50 10万20 40岁常见 40岁女性患病率为男性2 3倍 中年以上发病者以男性居多胸腺瘤 50 60岁mg患者多见 10岁仅10 家族性病例少见 流行病学特点 patrick和lindstrom 1973年 电鳗鱼与家兔实验 mg动物模型自身免疫性重症肌无力 eamg 的lewis大鼠可测到achr ab 与突触后膜结合 病因 发病机制 免疫荧光法检测achr数目显著减少 免疫学说 正常 mg 病因 发病机制 正常 mg ach achr achrab 抗胆碱酯酶药 病因 发病机制 80 90 的mg患者外周血可检出achr ab 其他肌无力患者通常 对mg有诊断意义 许多achr ab 患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体 musk 也可能是免疫介导的 病因 发病机制 推测某些特定的遗传素质个体 病毒 其他非特异性因子感染胸腺 导致 肌样细胞 表面achr构型改变 刺激免疫系统产生achr ab 15 的mg患者合并胸腺瘤 约70 的mg患者胸腺肥大 淋巴滤泡增生 胸腺可检出achr亚单位mrna 正常 增生的胸腺可发现 肌样细胞 myoidcell 具有横纹并载有achr 病因 发病机制 mg患者常合并其他自身免疫性疾病 推测 mg为自身免疫性疾病 mg患者hla b8 dr3 dqb1 基因型频率较高 提示可能与遗传因素有关 2 遗传学说 病因 发病机制 约70 的成人型mg患者胸腺不退化 腺体淋巴细胞增殖 重量较正常人重 约15 的mg患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤 淋巴细胞为t细胞 nmj突触后膜皱摺丧失或减少 突触间隙加宽 achr密度减少 病理 肌纤维肿胀 横纹消失 吞噬细胞浸润 晚期失神经性肌萎缩 1 首发症状眼外肌无力 上睑下垂 ptosis 斜视 复视 diplopia 眼球运动受限瞳孔括约肌不受累 临床表现 mg典型临床特点 肌无力呈斑片状分布 皱纹减少 表情困难 闭眼 示齿无力 连续咀嚼困难 进食经常中断 颈肌受损时抬头困难 2 临床特征 90 的病例眼外肌麻痹 面肌受累 咀嚼肌受累 延髓肌受累 颈肌受累 饮水呛 吞咽困难 声音嘶哑 鼻音 临床表现 肢体无力 上肢重于下肢 近端重于远端呼吸肌 膈肌受累 出现咳嗽无力 呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹 继发吸入性肺炎可导致死亡 严重时出现 平滑肌 膀胱括约肌一般不受累 临床表现 奎宁 奎尼丁 普鲁卡因酰胺 青霉胺 心得安 苯妥英 锂盐 四环素 氨基糖甙类抗生素可加重症状 感染 妊娠 月经前后 精神创伤 过度疲劳 避免使用的药物 病情加重原因 诱因 临床表现 受累肌易疲劳 持续活动导致暂时性肌无力加重 短期休息后好转是mg特征性表现 3 临床检查 疲劳试验 持续向上凝视2min 上睑下垂可加重 短暂休息后肌力改善 受累肌无力不符合任一神经 神经根 中枢神经系统病变分布 进展性病例受累肌可轻度肌萎缩 感觉正常 通常无反射改变 临床表现 患者急骤发生延髓肌 呼吸肌严重无力 以致不能维持换气功能 称为危象是mg常见的致死原因 4 危象 crisis 肺部感染 手术 胸腺切除术 可诱发危象 情绪波动 系统性疾病可加重症状 临床表现 胆碱能危象 cholinergiccrisis 肌无力危象 myastheniccrisis 反拗危象 brittlecrisis 4 危象 crisis 临床表现 临床经过 a 少数轻病者可自愈b 多数病例迁延波动期 5年内 1 2年内变化大稳定期 5 10年 预后较好 慢性期 10年 预后较好 少危象c 个别病例暴发 死亡率高 1 osserman分型被国内外广泛采用 2年内从 型发展为 a b型 型 眼肌型 a型 轻度全身型 b型 中度全身型 型 重症急进型 型 迟发重症型 临床分型 型 占15 20 仅眼肌受累 a型 30 进展缓慢 无危象 眼肌 骨骼肌受累 对药物敏感 b型 25 骨骼肌 延髓肌严重受累 无危象 药物敏感性欠佳 临床分型 型 约10 症状同 型 型 15 症状危重 进展迅速 数周至数月达高峰 胸腺瘤高发 可发生危象 药效差 常需气管切开 辅助呼吸 死亡率高 具有hla a1 a8 b8 b12 dw3抗原的mg患者多为女性 20 30岁起病achr ab检出率较低合并胸腺增生 早期胸腺摘除效果好 2 根据发病年龄 性别 伴发胸腺瘤 achr ab hla相关性 治疗反应等综合评定mg分为两个亚型 临床分型 具有hla a2 a3抗原的mg多为男性 40 50岁发病achr ab检出率较高 多合并胸腺瘤皮质类固醇疗效好 临床分型 3 其他类型 约12 mg母亲的新生儿出现吸吮困难 哭声微弱 肢体无力 呼吸功能不全症状生后48h内出现症状 持续数日至数周 逐步改善 直至完全消失母亲 患儿都能检出achr ab 新生儿症状随抗体滴度降低而消失严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗 呼吸机支持 营养 新生儿mg 临床分型 少见 症状重 家族史 新生儿期通常无症状 婴儿期表现眼肌麻痹 肢体无力 2 先天性mg achr基因突变导致离子通道病 包括 慢通道综合征 离子通道开放期异常延长 对ach反应增强奎尼丁有效 快通道综合征 对ach反应减弱 抗胆碱酯酶药可能有效 临床分型 3 其他类型 可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见 辅助检查 1 胸部x线 ct平扫 约90 的全身型mg患者3hz或5hz重复电刺激出现衰减反应 神经肌肉传递障碍 眼肌型阳性率低 故正常不能排除诊断 2 电生理检查 低频波幅递减 5hz 右面神经 辅助检查 3 achr ab测定 85 90 的全身型 50 60 单纯眼肌型mg患者achr ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行 辅助检查 1 诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊 诊断 鉴别诊断 可疑病例可通过下述检查确诊 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 achr ab滴度测定 诊断 鉴别诊断 1 诊断 achr ab增高敏感性88 特异性99 但正常不能排除诊断 疲劳试验 jolly试验 疲劳试验 jolly试验 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 诊断 鉴别诊断 1 诊断 新斯的明1 2mg肌注 20min肌力改善 约持续2h为 新斯的明 neostigmine 试验 注射前 注射后 诊断 鉴别诊断 阿托品0 4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻 恶心等毒蕈碱样反应 抗胆碱酯酶药物试验 1 诊断 腾喜龙10mg 注射用水稀释至1ml i v注射2mg 如可耐受30s内i v注射8mg30s内肌力改善 持续约5min为 抗胆碱酯酶药物试验 诊断 鉴别诊断 腾喜龙 tensilon 试验 1 诊断 用低频 5hz 高频 10hz以上 重复刺激尺神经 腋神经 面神经如动作电位波幅递减10 以上为 mg 率约80 应停用抗胆碱酯酶药17h后检查 否则可假阴性 神经重复电刺激检查 诊断 鉴别诊断 1 诊断 2 鉴别诊断 1 mg与lambert eaton肌无力综合征鉴别要点 诊断 鉴别诊断 明确的病史新斯的明 腾喜龙也可改善症状 2 肉毒杆菌 有机磷中毒 蛇咬伤引起nmj传递障碍 诊断 鉴别诊断 2 鉴别诊断 肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延髓麻痹 甲亢 神经症等 诊断 鉴别诊断 2 鉴别诊断 3 其他肌无力 谢谢 神经肌肉接头和肌肉疾病 中国医科大学附属一院神经内科王晓宏 1 抗胆碱酯酶药 溴吡斯的明 pyridostigminebromide 60mg 4次 d 根据症状确定个体化剂量 吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg 少数患者可用新斯的明1 2mg 肌肉注射 可改善症状 不能影响病程 治疗 腹痛 腹泻 恶心 呕吐 流涎 支气管分泌物增多 流泪 瞳孔缩小 出汗等 毒蕈碱样副作用 预先用阿托品0 4mg可减轻肠管蠕动过强 唾液过多 治疗 1 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药反应较差 已行胸腺切除患者适用 用药早期肌无力可能加剧 应住院治疗 剂量 疗程个体化 cushing综合征 高血压 糖尿病 胃溃疡 白内障 骨质疏松 戒断综合征等 副作用 病因治疗 治疗 2 皮质类固醇 大剂量泼尼松 开始60 80mg d p o 症状好转逐渐减至维持量 隔日5 15mg d 隔日用药可减轻副作用 1个月症状改善 数月疗效达峰 甲基泼尼松龙冲击疗法 1g d 连用3 5d 1 3个疗程 用于反复发生危象 大剂量泼尼松不缓解 治疗 2 皮质类固醇 硫唑嘌呤 azathioprine 2 3mg kg d 自1mg kg d 开始 严重或进展型病例胸腺切除术后 用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者 骨髓抑制 易感染应定期检查血象 肝 肾功能 白细胞 3 109 l停用 治疗 3 免疫抑制剂 病因治疗 骁悉 mycophenolatemofetil 1g p o 2次 d 通常迟至数月起效 选择性抑制t b淋巴细胞增生 治疗 3 免疫抑制剂 副作用轻微 腹泻 恶心 腹痛 发热 白细胞减少 水肿等 疗效持续数日 数月 安全 费用昂贵 暂时改善病情急骤恶化 肌无力危象患者症状 胸腺切除术前处理 避免 改善术后呼吸危象 治疗 4 血浆置换 病因治疗 剂量0 4g kg d i v滴注 连用3 5d用于各种类型危象 较血浆置换简单易行副作用 头痛 感冒样症状 1 2d可缓解 治疗 5 免疫球蛋白 病因治疗 胸部ct 纵隔窗 胸腺瘤 治疗 6 胸腺切除 60岁mg患者全身型mg 包括老年患者 眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴复视约80 无胸腺瘤患者术后症状可缓解 治疗 6 胸腺切除 病因治疗 症状严重患者一般不宜胸腺切除 可改善 缓解症状 疗效常在数月或数年后显现 抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染 大手术 包括胸腺切除术 后常可发生呼吸肌无力 构音障碍 吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象 肌无力危象 最常见 约1 mg患者出现腾喜龙试验可证实 维持呼吸功能 预防感染 至患者从危象中恢复 治疗 治疗 7 危象的处理 出现肌束震颤 毒蕈碱样反应可伴苍白 多汗 恶心 呕吐 流涎 腹绞痛 瞳孔缩小 胆碱能危象 应立即停用抗胆碱酯酶药 待药物排出后重新调整剂量 改用其他疗法 治疗 治疗 7 危象的处理 抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙无效 加重 腾喜龙试验无反应 反拗危象 停用抗胆碱酯酶药 输液维持 改用其他疗法 治疗 治疗 7 危象的处理 抗胆碱酯酶药不敏感所致 三种危象的鉴别 气管切开无菌操作护理雾化吸入 及时吸痰保持呼吸道通畅 呼吸肌麻痹 立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸 防止并发症 肺不张 肺感染等 是抢救成功的关键 治疗 7 危象的处理 大多数mg患者药物治疗有效重症患者常死于吸入性肺炎等并发症 预后 周期性麻痹 periodicparalysis 周期性麻痹是一组与钾离子代谢有关的代谢性疾病 以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为主要临床表现 肌无力症状持续数小时至数周 发作时大都伴有血清钾离子浓度的改变 发作间期完全正常 有遗传史者称为家族性遗传性周期性麻痹 按发作时血清钾的水平可将本病分为三种类型 低钾型 高钾型和正常钾型周期性麻痹 国内以散发性 低钾性周期性瘫痪最常见 分型 低血钾性周期性麻痹 常染色体显性遗传 我国以散发病例多见发病机制尚不完全清楚 有学者认为葡萄糖进入肝脏和肌细胞合成糖原 代谢需要带入钾离子 使血液中钾离子浓度降低 另有学者认为糖代谢的中间产物在肌细胞内沉积过多 引起有机物与h 结合 并进入细胞内 k 代替h 内流 引起细胞内渗透压增高和细胞外钾离子浓度降低 诱发因素 酗酒 饱餐后 受凉 精神刺激 疲劳 月经前后 激烈活动等发病年龄20 40岁多见男 女症状 四肢肌肉无力 近端重 下肢重于上肢 极少累及脑神经支配的肌肉与呼吸肌 个别严重者可发生呼吸肌麻痹 心动过速或过缓 室性心律失常 血压升高而危及生命 血清k 发作期 3 5mmol lekg u波出现 t波低平或倒置 p r间期和q t间期延长 s t段下移 qrs波增肌电图 运动电位时限短 波幅低 完全瘫痪时运动电位消失 电刺激无反应 膜静息电位低于正常 诊断 周期性发作的短时期的肢体近端弛缓性瘫痪 无意识障碍和感觉障碍血钾低于3 5mmol l补钾或迅速好转 鉴别诊断 格林 巴利综合征 表现急性近端肌力减退 同时伴有四肢末梢型感觉障碍 脑脊液蛋白细胞分离 血清钾正常 肌电图呈神经源性改变急性脊髓炎常表现截瘫或四肢瘫 传导束型感觉障碍 大小便障碍 血清钾正常 病程一般长达数周 癔病性瘫痪患者起病常有精神刺激因素 临床症状表现多样 暗示治疗有效 血清钾正常 继发性周期性麻痹 甲亢 最常见 甲亢病人常以低钾性麻痹为首发症状 t3t4增高原发性醛固酮增多症 常伴有高血压 高血钠和碱中毒 肾小管酸中毒 多有高血氯 低血钠和酸中毒 治疗 补钾呼吸麻痹者 辅助呼吸心律失常者 纠正心律失常甲亢 积极治疗原发病 高钾型周期麻痹 肌强直性周期性瘫痪 常染色体显性遗传北欧国家为主症状 肌肉无力由下肢开始 躯干 上肢可累及颈肌 眼外肌每次发作30 60分钟可有肌强直发作 冷水中明显 血清k 发作时可达7mmol l治疗 10 glucose 胰岛素10 20uivdrop 正常血钾型周期性瘫痪 罕见 常染色体显性遗传10岁前发病夜间或晨醒时发现四肢或部分肌肉瘫痪血清k 正常大量生理盐水静脉滴入 多发性肌炎 polymyositis 是一组病因不清 临床以对称性四肢近端肌肉 颈肌 咽喉肌无力 肌肉压痛 血清酶增高为主要表现的弥漫性肌肉炎症性疾病 发病率2 5人 10万 年 临床特点 病因及发病机制 与自身免疫有关的骨骼肌间质性和肌纤维变性疾病 亚急性起病 年龄不限 常有前驱感染史首发症状 四肢近端无力 骨盆带肌和肩带肌 有5 伴肌肉痛或压痛眼外肌一般不受累 可累及颈肌 咽喉肌 呼吸肌数周数月后可出现肌萎缩 辅检 esr快血清ck 1 3病人类风湿因子 抗核抗体 24小时尿肌酸 emg 肌源性损害病理切片 纤维变性 坏死 再生 炎性细胞浸润 血管内皮增生治疗 激素 免疫抑制剂 血浆置换 进行性肌营养不良 进行性肌营养不良是一组遗传性肌肉病变 遗传方式包括常染色体显性 隐性和x连锁隐性遗传 1 3患儿散发特点 缓慢进行性加重的对称性肌无力 肌萎缩病变累及肢体 躯干 头面肌 少数累及心肌根据遗传方式 发病年龄 受累肌肉分布 肌肉假肥大 病程 预后等分为不同的临床类型主要包括假肥大型 面肩肱型 肢带型 眼咽型 远端型肌营养不良等 分为两型 duchenne型 becker型 临床表现 最常见类型 x性连锁隐性遗传 主要影响男性duchenne 1868 首先描述发病率约1 3500男婴 无明显地理或种族差异 1 假肥大型 假肥大 duchenne 型肌营养不良 duchennemusculardystrophy dmd 假肥大 男性患儿5岁开始出现症状 早期踮脚 鸭步 跑步不稳 易跌倒 肌无力自四肢近端缓慢进展 下肢重骨盆带无力 走路向两侧摇摆 鸭步 髂腰肌 股四头肌无力 登楼 蹲位站立困难 腰椎前凸gower征 本病特征性表现 腹肌 髂腰肌无力 仰卧位站起须先 俯卧位 用双手臂攀附身体直立翼状肩胛 前锯肌 斜方肌无力 不能固定肩胛内缘 肩胛游离 双臂前推时尤明显 临床表现 翼状肩胛 步行困难 腰椎前凸 gower征示意图 肢体近端肌萎缩明显90 的患儿腓肠肌假肥大 肌肉脂肪浸润 体积增大 坚硬 无力 也见于臂肌 三角肌 冈下肌约1 3的患儿精神发育迟滞 临床表现 女性为基因携带者 有些携带者可有肢体无力 腓肠肌假肥大 血清ck 腓肠肌假肥大 emg 典型肌源性损害血清ck ldh got gpt 醛缩酶 ck 50倍以上 尿肌酸 肌酐 病程晚期心脏受累 ecg异常 临床表现 duchenne型在pmd中病情最严重 与患儿家族遗传代数成反比 受累代数愈多 病情愈轻 散发病例最严重 预后不良 becker 1957 首先报告 becker型较少见肌肉dys水平正常 但蛋白性质改变 良性型 具有dmd基本特征 x连锁隐性遗传 腓肠肌假肥大 近端肌无力 血清ck水平 肌源性损害emg不同点 发病 11岁 死亡年龄 42岁 较晚 进展慢 病程 25年 40岁后仍能行走 通常不伴心肌受累 认知功能缺损 血清ck 不显著 预后好 临床表现 2 becker型肌营养不良 beckermusculardystrophy bmd 1 假肥大型 常见的常染色体显性遗传肌病遗传缺陷 4q35染色体 同源框基因 长约180个碱基对的dna序列 重组 临床表现 2 面肩肱 landouzy d jerine 型肌营养不良 facioscapulohumeraldystrophy 自儿童期至中年 多在青春期发病肌无力典型局限于面 肩 臂肌 常见翼状肩胛 心脏不受累 临床严重程度差异颇大 临床表现 早期症状 表情肌无力 眼睑闭合不全吹哨 鼓腮困难面肌萎缩 呈斧头脸特殊肌病面容逐渐侵犯上肢带肌如三角肌 冈上肌 冈下肌 以及肱二头肌 肱三头肌 胸大肌上半部三角肌 腓肠肌偶见假肥大肩胛肌受累出现翼状肩胛口轮匝肌假肥大 口唇变厚微噘胫前肌 腓骨肌常受累 下肢远端可无力 足下垂一般不伴心肌损害 病变可向躯干肌 髋肌蔓延病情进展缓慢 一般不影响正常寿命 临床表现 emg显示肌源性损害肌肉活检表现肌病征 但组织学改变较轻血清ck水平正常或轻度增高 临床表现 包含一组肌营养不良变异型常染色体显性或隐性遗传 散发病例不少见病变主要累及肢体近端此型有dys存在 无xp21突变一般包括 不符合dmd bmd或面肩肱型肌营养不良诊断标准 但表现肢带肌无力患者 临床表现 3 肢带型肌营养不良 limb girdledystrophy erb