他汀类药物的临床应用.ppt.ppt

他汀类药物的临床应用 浦晓东 福建省立医院福建省心研所 冠心病是多种危险因素所致的慢性进展性疾病冠心病的危险因素包括二大类不可控制性年龄 性别 家族史 基因可控制性吸烟 高血压 高血脂 糖尿病 肥胖 一 他汀类药物在心血管病防治中的地位 相关性强相对危险度rr 2有剂量 效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同研究中结论一致真正源于人体试验 血脂异常特别是ldl c升高是as最主要的危险因素 冠心病诸多危险因素中 目前只证实tc升高符合上述6点tc升高是冠心病最重要的危险因素1841vogel证实as斑块中存在tc1907俄罗斯病理学家首次提出 tc与as直接相关1913首次证实给兔喂tc可在短时间内产生as 胆固醇与冠心病相关性流行病学研究 10年冠心病死亡率 死亡数 1000 血清胆固醇 mg dl 总胆固醇水平减少1 冠心病危险性减少2 每1000人中冠心病发病数 血清胆固醇 mg dl framingham研究 n 5 209 多重危险因素干预试验 mrfit n 361 662 204 205 234 235 264 265 294 295 150 200 250 300 0 5040302010 总胆固醇水平升高1 冠心病危险性增加2 7个国家男性tc水平和总死亡率的关系 0 5 10 15 20 25 30 35 血清tcmmol l mg dl 冠心病死亡率 北欧 南欧 地中海地区 美国 塞尔维亚 南欧 内陆地区 日本 2 60 100 3 25 125 3 90 150 4 50 175 5 15 200 5 80 225 6 45 250 7 10 275 7 75 300 8 40 325 9 05 350 dataarefromthesevencountriesstudyof12 467menfromsoutherneuropeancountries theusaandjapan verschurenwmetal jama1995 274 131 136 冠心病死亡率变化的主要原因是胆固醇水平的增高 危险因素的增加胆固醇77 糖尿病19 bmi4 吸烟1 治疗改善减少的死亡ami治疗41 二级预防20 心衰10 心绞痛 cabg ptca2 降压治疗24 circulation2004110 1236 1244 1984 1999 impactmodel分析 降脂治疗可以减少冠心病的发病率和死亡率降脂治疗长期是未得到肯定的灰色区域1987年第一种他汀问世 标志着降脂治疗一个新时代的开始 wos nejm1995 333 1301 1307care nejm1996 335 1001 1009lipid nejm1998 339 1349 13574s lancet1994 344 1383 1389texcaps jama1998 279 1615 1622 caren 4 159tc5 4mmol l lipidn 9 014tc5 6mmol l wosn 6 595tc7 0mmol l 4sn 4 444tc6 8mmol l 冠心病 胆固醇高 冠心病 胆固醇不高 无冠心病胆固醇高 texcapsn 6 605tc5 7mmol l 无冠心病胆固醇不高 他汀类主要临床试验 北欧辛伐他汀生存研究 人 岁心绞痛或 患者 mmol l 辛伐他汀 mg d 63 mg 37 随访 年 5 2 mmol l 所有a 死亡 所有心血管死亡 p 0 0001 a 自杀 创伤未见增高 冠心病防治史上具有里程碑意义的 项大规模临床试验均有下列突出特征 应用他汀类降脂药物 观察人数多 追踪时间长 治疗后 和 降低明显 冠心病死亡率和致残率显著下降 未见自杀 暴力 恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升 他汀对tc ldl c不高而有危险因素的人同样提供保护 hps ascot 对acs应用他汀积极降tc可以减少心肌缺血 miracl provet i 他汀对不同类型的患者老年人 proper fame sage 糖尿病 aspen catrds 肾病患者 acert 4d 采用不同对照与安慰剂对比不同他汀之间对比 ideal 同一种他汀不同大小剂量对比 tnt 运用不同技术评估 生化 冠脉造影 ivus mri 他汀类药物拥有最多的循证医学证据降脂治疗进入了他汀时代 他汀是一类神奇的药物 其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病 对冠心病者要充分应用这类药物 美国心脏病杂志主编roberts教授 ldl c是否越低越好 100mg dl 2 6mmol l 70mg dl 1 81mmol l 大剂量他汀安全性如何 二 他汀类药物简介 常用调脂药物可分为5大类他汀类 hmg coa还原酶抑制剂 贝特类 苯氧芳酸类 安妥明 非诺贝特 吉非罗奇 烟酸类 烟酸肌醇 阿西莫司 胆固醇吸收抑制剂 ezetimibe依折麦布 其他 普鲁布考 潘特生 鱼油制剂 中草药 他汀类降脂的作用机理 竞争性抑制细胞内tc合成早期过程中限速酶的活性上调细胞表面ldl 受体 加速血浆ldl的分解代谢抑制vldl的合成升高hdl c 洛伐他汀lovastatin辛伐他汀simvastatin普伐他汀pravastatin氟伐他汀fluvastatin阿托伐他汀atrovastatin瑞舒伐他汀rosavastatin血脂康含有多种天然他汀 洛伐他汀 可使tc 23 ldl c 28 5 tg 36 5 hdl c 19 6 不同他汀可以ldl c 18 55 hdl c 5 45 tg 7 30 他汀和ldl c的降低 他汀剂量每增加一倍 降脂幅度增减6 conclusion 最大获益的67 是由基础剂量获得的 grundysm etal circulation 2004 110 227 239 他汀类降低tc和ldl c与剂量呈正相关 但不是直线关系剂量增加一倍 降脂疗效仅在原有基础上降低6 各种他汀类药物的降脂效力和临床标准剂量是不相同的 表1他汀降低ldl c水平30 40 所需剂量 标准剂量 三 他汀类药物临床应用进展 一 强化降脂1 首先要明确需要强化降脂的人冠心病患者 发生过mi的糖尿病病人 腹主动脉瘤者 有症状的颈动脉硬化 脑卒中患者 周围动脉病 吸烟 血脂高而年龄 55岁的男性等 极高危患者 发生过mi的糖尿病病人出现acs或发生过mi而高血压 吸烟等危险因素持续得不到纠正的病人 强化降脂 2 降脂达标ldl c达标一般血脂增高30 40 高危患者 100mg dl极高危患者 70mg dl强化降脂任重而道远美国达标率38 欧洲42 中国仅为26 5 不能片面追求疗效而过度增大剂量 关于联合用药 目的 减小剂量 降低毒性 增强疗效 协同作用 对象 严重血脂异常 尤其严重混合型血脂异常 警惕 毒性增加 引发致命的横纹肌溶解症 国内主流化方向 首选单药治疗联合用药应十分慎重 考虑疗效与风险他汀 贝特他汀 tc吸收抑制剂必须联合用药时 应从小剂量开始 缜密观察临床反应及监测安全指标 ck 肝酶 alt 3倍正常上限 ck大于5倍正常上限应考虑减量或停药 二 从降脂达标到逆转斑块 reversal研究首次用ivus定量观察阿托伐他汀80mg d对粥样斑块的作用 18周后ldl c 46 3 可有效延缓 甚至停止粥样斑块发展 eemarea20 7mm2 管腔面积7 7mm2 斑块截面面积13 0mm2 eemarea17 1mm2 管腔面积9 8mm2 斑块截面面积7 4mm2 基线时ivus检查结果 阿托伐他汀治疗18个月后ivus检查结果 reversal的ivus显示 强化降脂后斑块逆转 establish试验设计 常规治疗组 降脂饮食为主 如ldl c 150mg dl 加用胆固醇吸收抑制剂 强化降脂组 立普妥 20mg 入选患者 acs患者pci后 70患者 6个月 ivus 主要终点 通过ivus测定病变血管非pci部位斑块体积变化的百分数 ivus okazakis etal circulation 2004 110 1061 68 对照组 降脂饮食为主 动脉粥样硬化斑块仍在进展 基线7 6mm26 2mm294 8mm3 6个月后9 0mm23 9mm299 4mm3 斑块体积94 8mm3 斑块体积99 4mm3 斑块面积7 6mm2 斑块面积9 0mm2 立普妥 20mg 天逆转亚洲acs患者动脉粥样硬化斑块 基线8 6mm210 0mm284 1mm3 6个月后6 4mm210 5mm260 9mm3 斑块体积84 1mm3 斑块体积60 9mm3 斑块面积8 6mm2 斑块面积6 4mm2 asteroid研究 asteroid研究采用血管内超声 ivus 评价瑞舒伐他汀 可定 对冠状动脉疾病 cad 患者中动脉粥样硬化病变的影响该试验研究了瑞舒伐他汀是否可以使冠状动脉粥样病变体积减退 asteroid 研究设计 ivus测定的动脉粥样硬化病变面积 eem 外弹力膜 通过外弹力膜 eem 及管腔界面的精确面积测定法来计算动脉粥样硬化病变横截面面积 图像由cleveland临床血管内超声中心实验室授权 ref nissensetal jama2006 295 13 1556 1565 采用ivus来评估疗效 eemcsa 管腔csa 患者的导管回撤过程中横截面数 校正的 动脉粥样硬化病变总体积 所有患者横截面数的中位数 x 最严重的节段相邻10个横截面 动脉粥样硬化病变体积百分比的变化 n eemcsa n eem 管腔 csa eemcsa 第24个月 基线 eem 管腔 csa x100 x100 校正 根据回撤长度的不同进行调整 因此 各患者间具有可比性 ref nissensetal jama2006 295 13 1556 1565 asteroid研究显示 40mg瑞舒伐他汀的强效降脂治疗可以达到使动脉粥样硬化病变消退的效果就检测的所有三项ivus参数而言 瑞舒伐他汀40mg可以使动脉粥样病变显著消退80 患者的动脉粥样病变均出现消退 且在所有亚组分析中均有动脉粥样病变的消退 包括男性及女性亚组 老年及青年亚组 以及按血脂水平分的亚组 动脉粥样硬化病变消退与ldl c的显著下降 53 及hdl c显著的升高 15 有关asteroid结果的分析及其它先前进行过的ivus试验证实 ldl c下降与动脉粥样硬化病变体积的缩小高度相关 三 他汀类药物在acs中的应用 他汀的非调脂作用 改善内皮功能 抗炎症 稳定斑块抗氧化 预防血栓形成等多相性功效 prove it 对急性冠脉综合征患者强化他汀治疗减少死亡和主要心血管事件 cannoncpetal nengljmed2004 350 1495 1504 copyright 2004massachusettsmedicalsociety allrightsreserved 16 hr 0 84 p 005 在acs治疗中 他汀主要通过非调脂作用发挥效应应尽早开始服用他汀 不必等血脂等结果出来 可在24小时先服剂量比普通降脂所用的剂量大病人出院前给予他汀 可以提高病人的依从性 有利于出院后坚持治疗不要突然停药 可能导致心血管事件增加 炎症因子反跳 心肌损伤急性期 ldl c代谢变化 rosensonrs jacc 1993 22 933 940 ldl c变化百分率 天 50 40 30 20 10 0 10 1 2 4 5 7 30 60 ldl c在acs发病7天内 可降低最高达50 信不信由你 可以想象有一天 我们会在急诊室使用静脉注射的他汀类药物 davidwaters cir 199999 3215 3217 四 他汀类对缺血性卒中的防治 卒中是中国第二大死亡病因 每年发病250万人 有150万人死于卒中who估计 中国2020年将超过2千万卒中患者血脂异常是缺血性卒中主要危险之一我国患者接受降脂治疗的比例55 2 低于国际平均水平 75 2 接受他汀治疗的比例仅10 6 他汀防治缺血性卒中 sparcl研究 sparcl研究 aha asa2006年缺血性卒中二级预防指南中明确建议应用他汀预防卒中的复发低ldl c水平会增加脑出血吗 医学对chf的认识上世纪60 s血流动力学障碍70 s神经内分泌激活80 s心室重构药物治疗改变强心 利尿 扩血管acei arb 受体阻滞剂 螺内酯等 他汀成为新的热点 五 他汀类药物在心衰治疗中作用 他汀类治疗chf机理 降脂作用可降低as 减少心血管事件非降脂作用1 减少炎症crp il 6 mmps 氧自由基2 抑制ace介导的心肌肥厚3 改善内皮的功能4 降低血栓发生5 促进内皮祖细胞动员和血管再内皮化6 抗心律失常作用 elite i研究 3132例 他汀治疗是心衰预后的独立预测因子美国go教授chf队列研究资料24958例chf同时又需要降脂患者 51 4 应用他汀 随访2 4年 死亡风险 24 心衰住院 21 目前各专业机构的指南没有将他汀作为治疗chf的常规用药corona研究28个国家 378个中心 5759例 瑞舒伐他汀10mg dgissi hf研究 六 冠心病介入术后的他汀类应用 是近年来心血管领域的重大进展 美国每年完成 达 万例以上 中国 年 万例 年 万例 应重视 术后患者的整体治疗 尤其是降脂治疗 介入治疗本身缺乏病因学治疗作用并导致冠脉血管损伤 其心血管事件的发生率仍高于正常人 药物洗脱支架虽具有部分的病因治疗作用 但效果仍然有限 接受 治疗的患者均是确认的冠心病患者 既存在冠状动脉多发性斑块的可能性 又不可能接受完全性的介入干预 心血管事件多是由 管腔狭窄的不稳定斑块破裂引起 迄今为止研究证明他汀类药物可有效防止减少斑块破裂 术后患者的长期有效安全的调脂治疗十分重要 他汀类药物是 术后药物治疗的基石之一 七 他汀类药物的安全性 冠心病患者 降脂达标有