质子泵抑制剂的合理应用

质子泵抑制剂的合理应用 2016年6月15日 一 引言 抗酸药物的变革 70年代以前 中和胃酸药 抗胆碱药第一次变革 70年代H2RA第二次变革 80年代PPI 不同药物的抑酸能力 抗酸药胃内PH大于4时间仅为4小时H2受体拮抗剂胃内PH大于4时间为8小时质子泵抑制剂胃内PH大于4时间为18小时 二 什么是质子泵抑制剂 质子泵 protonpump 又称胃酸泵 其实质是一种H K ATP酶 是胃分泌H 的最终共同途径 存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜 借助ATP降解供能进行H K 交换 特异性地将H 泵入胃腔 形成胃内强酸状态 质子泵抑制剂 PPI 能迅速穿过胃壁细胞膜 聚积在强酸性分泌小管中 与H K ATP酶的巯基共价结合 使质子泵失活 从而抑制胃酸分泌 是迄今抑酸作用最强的药物 PPI作用机制 质子泵抑制剂为 前体药 需要在酸性环境中活化 这类制剂由血进入壁细胞 由于它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积 活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵 K H ATP酶 使其失去活性 阻断胃酸分泌的最后步骤 对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用 三 质子泵抑制剂种类及特点 自1988年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来 全球已有8个PPI产品上市 第一代 奥美拉唑1988片剂 注射剂兰索拉唑1991片剂 注射剂泮托拉唑1994片剂 注射剂第二代 雷贝拉唑1997片剂 注射剂埃索美拉唑2000片剂 注射剂莱米诺拉唑2007艾普拉唑2008 不同PPI的特点 PPI抑酸作用明显强于H2RA第二代PPI较第一代PPI抑酸 缓解疼痛快 抑酸持续时间长共同特点 在酸性胃液中很不稳定 与胃酸接触易于破坏 故口服制剂必须外裹保护膜后方可服用 均从肠道中吸收 与食物同服会影响药物吸收速度 小肠吸收后在肝内代谢 由尿中排泄 四 质子泵抑制剂的药理作用 ATP酶抑制剂 抑制胃酸 抗幽门螺杆菌作用 保护胃黏膜 五 如何合理使用PPI 一 合理掌握用药指证 1 用于酸相关性疾病胃食管反流病 糜烂性胃炎 胃十二指肠溃疡 根除幽门螺杆菌 Hp 卓 艾综合征和上消化道出血等 不适于非糜烂性胃炎 功能性消化不良等 1 颅脑手术 2 严重创伤大手术 大面积烧伤 器官移植术后 术后合并休克或持续低血压 严重感染 多器官功能不全 机械通气 重度黄疸 凝血机制障碍 应用免疫抑制剂与胃肠道外营养 高龄或1年内有溃疡病史者 重大手术前预防术后应激性溃疡时 不建议使用PPI注射剂 术前一周内口服 经口进食后 不建议继续使用PPI注射剂 2 重大手术后预防上消化道出血 一般手术术后无术后禁食者 不预防使用PPI 器官功能衰竭 大面积脑梗死 脑出血 严重颅脑外伤 严重颅内感染等通过神经内分泌和消化系统的作用 使维持胃十二指肠黏膜完整性的攻击因子和保护因子之间平衡破坏 导致广泛性黏膜病变 形成溃疡 3 预防危重病患者应激性疡 4 与抗生素联用根除Hp 四联疗法 PPI 铋剂 二种抗生素 14d 序贯治疗 用于初次治疗失败者 4周后复查 抗生素 阿莫西林1 0bid甲硝唑0 4bid替硝唑0 5bid克拉霉素0 25 0 5bid左氧氟沙星0 2bidPPI对Hp有抑制作用 可能改变了Hp生存的内环境而增强了抗菌药物的杀菌作用 5 预防药物相关胃十二指肠损伤 长期服用非甾体抗炎药 抗血小板药 抗凝药等引起的胃十二指肠损伤 化疗所致化学性胃炎等用胃黏膜保护剂和H2RA无效时 可同时应用口服PPI 胃食管反流病 消化性溃疡 消化性溃疡 NAISD所致胃角溃疡 NAISD所致胃体溃疡 典型病例 男 76岁 冠心病患者 服ASA300mg后 d第8天 胃镜检查显示胃及十二指肠广泛充血及出血 典型病例 男 78岁 冠心病患者 服ASA300mg d第8天 胃镜检查显示胃及十二指肠散在糜烂及溃疡 十二指肠球部溃疡PPI治疗前后 上消化道出血 急性非静脉曲张性上消化道出血系指屈氏韧带以上消化道非静脉曲张性疾患引起的出血 以消化性溃疡 上消化道肿瘤 应激性溃疡 急慢性上消化道黏膜炎症最为常见 服用非甾体消炎药 NSAID 阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因 内镜检查是病因诊断中的关键 上消化道出血的治疗 出血征象监测液体复苏止血措施内镜下止血抑酸药物 静脉使用PPI 止血凝血与PH相关PH大于7 0血小板凝聚正常PH小于5 4血小板不能聚集PH小于4 0胃蛋白酶激活可消化血凝块 抑酸药能提高胃内pH值 既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成 避免血凝块过早溶解 有利于止血和预防再出血 又可治疗消化性溃疡 门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血 治疗上以降低门脉压力的药物为主 PPI使用有助于止血和预防再出血 1 用药剂量口服PPI 治疗剂量维持剂量Omeprazole20mgbid20mgqdLansoprazole30mgqd30mgqdPantoprazole40mgqd20mgqdRabeprazole20mgqd10mgqdEsoprazole40mgqd20mgqd静脉推注 滴注qd bid一般治疗剂量4 6周 维持剂量时间因不同疾病而定 二 合理掌握用药剂量及方法 不同治疗目的 对胃内最适pH值所需的维持时间也不同 酸相关性消化不良 pH 312h以上 天十二指溃疡 pH 318h以上 天反流性食管炎 pH 418h以上 天根除幽门螺杆菌 pH 518h以上 天上消化道出血 pH 620h以上 天 小时胃内pH 4持续时间 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 20 40 60 80 100 8周后患者的治愈率 BellNJ etal Gut1992 33 118 24 反流性食管炎愈合和胃内pH 4持续时间的关系 夜间酸突破 NAB 夜间酸突破 NAB 指应用质子泵抑制剂 PPIs 一般指标准剂量 的患者在夜间 22 00pm 06 00am 胃内pH值低于4且持续超过60分钟的现象 NAB的可能机制 1 PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制 对未激活的质子泵则无抑制作用 夜晚质子泵处于更新阶段 激活的质子泵数量较白天少 故夜间的抑酸作用较白天弱 2 由于饮食原因 夜间睡眠时缺少相应的食物刺激 激活的质子泵数量少 故PPI的抑酸作用降低 3 组胺在夜间酸突破发生中起重要作用 4 夜间迷走神经兴奋性高 胃酸分泌增多 PPIs只有作用于食物刺激胃壁细胞处于活性状态时 才能获得最大的抑酸效应 因此PPIs必须在餐前15 60min服用才能理想控制胃酸 若需要大剂量PPIs时 应每日2次服用 服用时间在早餐和晚餐前 常用PPIs的临床评价 2009年美国俄勒冈州卫生与科学大学循证医学中心对5种 奥美拉唑 埃索美拉唑 兰索拉唑 雷贝拉唑 7个规格PPIs进行的头对头系统比较与再评价显示 上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无显著区别 各种PPI在最大抑酸强度上没有差别但抑酸效应的维持时间有差异 从药理学角度 1 静脉推注型PPI用专用溶媒溶解后静脉推注 静脉注射型加入0 9 氯化钠100ml单独静脉滴注 不宜加入葡萄糖注射液静脉滴注 不宜与氯化钾等酸性溶液同时滴注 不宜加入过多液体中静脉滴注 免效价降低 三 合理药物配伍 2 PPI与一些药物联用可能因使胃内pH值发生改变 影响其他药物吸收 通过肝药酶P450代谢 可能影响其他药物的代谢等 如氯吡格雷 华法林 硝苯地平 地西泮 地高辛 卡马西平 苯妥英钠 酮康唑 伊曲康唑 灰黄霉素 铁剂 维生素B12 头孢泊肟酯 口服避孕药 甲氨蝶呤 茶碱等 需错时使用 三 合理药物配伍 3 氯吡格雷与PPI联用警戒两者均主要通过CYP2C19代谢 PPI会与氯吡格雷的代谢产生竞争 从而减弱其抗血小板作用 增加心血管事件的风险 对CYP2C19抑制作用由强至弱依次为 奥美拉唑 兰索拉唑 埃索拉唑 潘托拉唑 雷贝拉唑 最弱 若仍继续使用氯吡格雷 可通过增加氯吡格雷剂量 或改用影响小的PPI 三 合理药物配伍 四 注意PPI的不良反应 胃肠道反应 腹痛 腹胀 食欲减退 恶心 腹泻 皮肤损害 皮疹 皮肤瘙痒等症状 神经内分泌系统 多出现头痛 头晕 失眠 疲倦 嗜睡等 其他 可出现肝酶 ALT 一过性增高 白细胞计数暂时性降低 偶有外周神经炎 阳痿 男性乳房女性化等 肾毒性 急性间质性肾炎 肌病与骨折 癌变 长期用药抑制胃酸 可导致胃内细菌过度生长 亚硝酸类物质升高 诱发癌变可能 质子泵抑制剂的药动学 CYP2C19基因多态性对代谢的影响 特殊人群的用药选择 合理预防性使用质子泵抑制剂 预防性注射使用质子泵抑制剂的评价标准 评价标准的依据 美国卫生系统药师协会指南 AmericanSocietyofHeaithSystemPharmacists ASHP 中华医学杂志编辑委员会推荐的防治建议 预防性使用指征 具有以下一项危险因素以上者可采取预防 A 呼吸衰竭机械通气超过48hB 凝血机制障碍血小板计数1 5C 烧伤面积 35 D 器官移植部分肝切除重大复杂困难手术E 多发伤创伤程度 16 F 肝功能衰竭G 大面积脑梗脊髓损伤 预防性使用指征 或具备以下2项以上潜在因素 A 败血症B ICU住院时间 1周C 潜血时间 6d 大便隐血报告 D 应用大量皮质醇 250mg d氢化可的松E 长期伴用激素F 长期伴随使用非甾体抗炎药G 1年内有上消化道出血病史 预防性使用指征 或者患者长期禁食状态 7天 术后短暂禁食不算 用药时机 A术前预防对拟作重大手术的病人估计术后有并发SU可能者可在围手术前一周内应用口服PPI以提高胃pH值B对严重创伤高危人群的预防应在疾病发生后静脉滴注PPI使胃内pH迅速上升至4以上 停药时机 患者解除高危因素可以耐受肠道营养即应停用注射用PPI 不合理现象 1 用药指征不明确我院慢性脑梗死患者使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡欠合理 头外伤 枕部头皮血肿 患者预防性使用注射用质子泵抑制剂用药指征不明确 非大面积脑梗死患者 未禁食情况下不是预防应激性溃疡的高危因素 不建议预防性使用注射用质子泵抑制剂 不合理现象 2 用药疗程偏长美国急症科医生多以患者可耐受肠道营养 临床症状好转或转入普通病房为停药指征 我院抽查病例中部分患者用药疗程偏长 例如 患者术后恢复良好 自由进食 但仍继续使用注射用奥美拉唑至出院 不合理现象 3 给药频次欠合理预防使用注射用质子泵抑制剂无相应指征每天给药2次 PPIs一般每日给药1次 只有老年患者肝功能异常或大量失血造成PPIs丢失时可补充给药1次 对于满足预防需要qd给药即可 但若是诸如危及生命的严重创伤 重大手术后且具有SU高危因素患者等需要立即将胃内pH值维持在4甚至在6以上则可以bid给药 不合理现象 4 药物剂型选择不合理PPIs只有在口服治疗效果不佳或是危重症患者不宜口服才采用静脉给药 抽查的病例中 注射剂的应用明显多于口服剂 医师应根据患者的病情选择合适的剂型 例如 脑梗死 高血压 高龄患者可自由进食 病例中应用注射用泮托拉唑预防应激性溃疡 建议可应用口服制剂给药 不合理现象 5 溶媒选择不当 质子泵抑制剂的滥用危害 滥用危害 1 骨质疏松及骨折质子泵抑制剂的抑酸作用会导致肠道钙吸收障碍 从而打破钙在骨骼内的稳定状态 长期使用可引起整个机体的钙的失衡 由此提高骨质疏松和骨折的发生率 滥用危害 2 铁缺乏铁盐必须在胃酸作用下解离成可溶性铁离子后才能被吸收 质子泵抑制剂抑制胃酸 患者长期高剂量使用后的有机铁和无机铁在十二直肠的吸收都会减少 可能导致缺铁性贫血 滥用危害 3 维生素B12缺乏食物中的维生素B12需经胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用才能与食物蛋白分离 游离出来的维生素B12与R蛋白及内因子结合并在到达回肠末端后被吸收 质子泵抑制剂会降低胃内酸度 可导致食物中维生素B12的吸收减少 尤其要注意在老年患者中或长期大剂量使用时会出现维生素B12的吸收减少 滥用危害 4 影响维生素C的吸收质子泵抑制剂所致高pH环境会降低维生素C的稳定性 从而降低胃液中维生素C的浓度 具有抗氧化作用的维生素C的减少将导致胃液中亚硝酸盐水平升高 滥用危害 5 与CDAD的关系难辨梭状芽胞杆菌导致的医院获得性感染性腹泻是由于过度使用抗生素引起的 但近年来的研究发现 质子泵抑制剂的使用与难辨梭状芽胞杆菌感染也存在一定的关系 使用质子泵抑制剂患者的CDAD发生率提高了65 滥用危害 6 肺部感染质子泵抑制剂的抑酸作用会导致胃内pH升高 使经口摄入的病原体易定植于胃内 造成胃内细菌过度生长 带菌胃液的反流还可继发性地造成咽部细菌定植 当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液被误吸时 所含细菌就可能进入下呼吸道繁殖 引起肺炎 滥用危害 7 与萎缩性胃炎 胃息肉 胃癌和类癌的关系长期使用质子泵抑制剂会增加胃体为主型的萎缩性胃炎发病风险 长期使用质子泵抑制剂会使胃底腺息肉的发生风险增加4倍 胃癌的发生可能与质子泵抑制剂引起的胃体腺萎缩 胃泌素浓度增加和胃内维生素C浓度降低等有关 长期使用质子泵抑制剂会引起血清胃