早期前列腺癌的内分泌治疗课件.ppt

前列腺癌辅助内分泌治疗 仅供医学人士参考审批编号 310 833 022 2015 1 x 目录 2 42 根治术后辅助治疗的意义 根治术后辅助治疗的时机 根治术后辅助治疗的方案 目录 3 42 根治术后辅助治疗的意义 根治术后辅助治疗的时机 根治术后辅助治疗的方案 根治性手术的选择比例逐渐增加 回顾性分析了4897例前列腺癌患者发现根治性手术在逐年增加 2007年rp术比例高达15 22 4 42 1 harbin a etal jurol2014 191 suppl mp11 06 前列腺癌根治术后部分患者仍然会生化复发 大部分接受根治性前列腺切除术的患者都可获得治愈 然而 一些患者会仍然会出现病理或生化复发1根治术后生化复发的定义 国际上一致认可的标准是rp后连续2次psa 0 2ng ml 2782例接受根治性前列腺切除术的局限期前列腺癌患者 ct1 t2 2 1 nccnclinicalpracticeguidelinesinoncology nccnguideline prostatecancer version4 2013 2 amlingcl etal jurol2000 164 1 101 105 5 42 累积进展比例 前列腺根治术后psa在0 1ng ml以上的患者有96 1 最终发展成生化复发 回顾性地分析了本研究中心的数据库 纳入在2000年到2010年接受根治术的前列腺癌患者并且术后psa在0 1ng ml和0 2ng ml之间 随访时间小于1年或者在psa 0 2ng ml之前接受了进一步的新辅助或者辅助治疗的患者被排除 最终 311位患者被纳入分析 并且继续评估他们的psa水平的进展和转移的发生 根治术后到psa水平在0 1和0 2ng ml之间的中位时间20 2个月 随后 在初次psa节点 0 1 0 2ng ml 之后中位时间7个月 在299位 96 1 患者当中发现psa上升至0 2ng ml以上 分别在56 0 和39 6 的患者中发现psa上升至0 3ng ml以上和0 4ng ml以上在初次psa节点 0 1 0 2ng ml 之后中位时间为23 2个月有24例患者 7 7 发现转移根治术后psa在0 1 0 2ng ml之间的大部分患者会随后进展至psa水平 0 2ng ml 而且其中相当一部分患者在随访中发展为转移 6 42 1 schiffmann j etal jurol2014 191 suppl mp58 06 辅助治疗的理论基础 7 42 辅助内分泌治疗的定义 目的 定义 前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后 辅以内分泌治疗目的 治疗切缘残余病灶治疗残余的阳性淋巴结治疗微小转移病灶提高长期生存率 中国前列腺癌诊断治疗指南2014 8 42 辅助内分泌治疗的适应证 根治术后病理切缘阳性术后病理淋巴结阳性 pn 术后病理证实为t3期 pt3 或 t2期但伴高危因素gleason 7分psa 20ng ml局限性前列腺癌伴有gleason 7分或psa 20ng ml 在根治性放疗后可进行辅助内分泌治疗局部晚期前列腺癌放疗后 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 2014 p72 9 42 ecog7887 研究设计 1999年发表于newenglandmedicaljournal 新英格兰医学 杂志2006年发表于lancetoncology 柳叶刀肿瘤学 杂志 if 影响因子 来源于 if 51 658 if 25 117 10 42 根治术后即刻诺雷得 辅助治疗延长中位总生存2 6年 messingem etal lancetoncol2006 7 472 479 11 42 根治术后即刻诺雷得 辅助治疗显著延长无进展生存期 12 42 messingem etal lancetoncol2006 7 472 479 根治术后即刻诺雷得 辅助治疗显著延长无病生存期 13 42 messingem etal lancetoncol2006 7 472 479 根治术后即刻诺雷得 辅助治疗显著降低5年前列腺癌死亡率 14 42 messingem etal lancetoncol2006 7 472 479 前列腺癌死亡率 5年前列腺癌死亡率 20 p 0 0003 ecog7887 研究结论 中位随访11 9年后 前列腺癌根治性切除术后给予诺雷得为主的辅助治疗显著延长总生存期 13 9vs 11 3年 p 0 04 更有效预防前列腺癌相关死亡 20 p 0 0003 显著延长无病生存期 未达到vs 12 3年 p 0 0004 显著延长无进展生存期 13 9vs 2 4年 p 0 0001 15 42 messingem etal lancetoncol2006 7 472 479 eortc22863 研究设计 2002年发表于lancet 柳叶刀 杂志2010年发表于lancetoncology 柳叶刀肿瘤学 杂志 if 39 06 if 25 117 16 42 if 影响因子 来源于 诺雷得 显著提高10年总生存率达18 3 17 42 bollam etal lancetoncol2010 11 1066 1073 诺雷得 显著提高10年疾病无进展生存率达25 18 42 bollam etal lancetoncol2010 11 1066 1073 诺雷得 显著降低10年前列腺癌死亡率达20 1 10年前列腺癌死亡率 诺雷得组10 3 vs 对照组30 4 19 42 bollam etal lancetoncol2010 11 1066 1073 eortc22863 研究结论 外放射治疗后即刻诺雷得辅助治疗3年相比单纯放疗显著提高10年总生存率18 3 10年总生存率 58 1 vs 39 8 p 0 0004显著提高10年疾病无进展生存率25 10年无进展生存率 47 7 vs 22 7 p 0 0001显著降低10年前列腺癌死亡率20 1 10年前列腺癌死亡率 10 3 vs 30 4 p 0 0001 20 42 bollam etal lancetoncol2010 11 1066 1073 根治术后辅助内分泌治疗高危前列腺癌没有增加非前列腺癌死亡率 1247例行根治术的高危前列腺癌患者 中位年龄65岁 中位术后随访时间为11 2年 其中419例患者接受辅助内分泌治疗根据charlson合并症指数 cci 将合并症状态分为0 1或 2 同时也根据是否合并心血管疾病分层 21 42 linderbj etal intjurol2013 20 798 805 目录 22 42 根治术后辅助治疗的意义 根治术后辅助治疗的时机 根治术后辅助治疗的方案 rtog85 31 研究设计 治疗持续直至出现疾病进展 2005年发表于intjradiationoncologybiolphys 国际放射肿瘤生物物理学杂志 杂志 if 4 524 23 42 局部晚期高危前列腺癌 t1 2 n t3 kps评分 60n 945分层因素gleason分级淋巴结状态淋巴结侵犯前列腺酸性磷酸酶 放疗 诺雷得3 6mg n 477 单纯放疗 n 468 诺雷得3 6mg if 影响因子 来源于 放疗后辅助诺雷得 显著提高总生存期 中位随访7 6年 10年总生存率放疗 诺雷得组与放疗进展后诺雷得组分别为49 vs 39 说明诺雷得 辅助放疗提高总生存期 24 42 pilepichmv etal intjradiationoncologybiolphys2005 61 5 1285 1290 放疗后辅助诺雷得 显著降低前列腺癌相关死亡率 25 42 pilepichmv etal intjradiationoncologybiolphys2005 61 5 1285 1290 放疗后辅助诺雷得 显著改善治疗结局 26 42 pilepichmv etal intjradiationoncologybiolphys2005 61 5 1285 1290 gleason评分 7分的患者获益更显著 27 42 pilepichmv etal intjradiationoncologybiolphys2005 61 5 1285 1290 rtog85 31 研究结论 对于局部晚期高危前列腺癌患者 放疗后即刻诺雷得辅助治疗相比放疗进展后再使用诺雷得 显著延长总生存率 10年总生存率49 vs 39 p 0 002 显著降低局部失败率 38 vs 23 p 0 0001 显著降低远处转移率 39 vs 24 p 0 0001 显著降低疾病特异性死亡率 10年发生率16 vs 22 p 0 0052 28 42 pilepichmv etal intjradiationoncologybiolphys2005 61 5 1285 1290 目录 29 42 根治术后辅助治疗的意义 根治术后辅助治疗的时机 根治术后辅助治疗的方案 辅助内分泌治疗方案 30 42 中国前列腺癌诊断治疗指南2014 2014前列腺癌诊断治疗指南推荐 去势治疗 一般应该首先考虑药物去势亮丙瑞林 戈舍瑞林 goserelin 和曲普瑞林 triptorelin 等药物在临床应用已经超过15年 是目前雄激素剥夺治疗的主要方法与1个月的剂型相比3个月的剂型使用更方便抗雄激素治疗适用于治疗局部晚期 无远处转移前列腺癌 即t3 4nxm0推荐应用非类固醇类抗雄激素类药物 如比卡鲁胺150mgqd最大限度雄激素阻断 mab 常用的方法为去势加抗雄激素药物 抗雄激素药物主要是非类固醇类药物 如比卡鲁胺 31 42 中国前列腺癌诊断治疗指南2014 诺雷得 唯一拥有10年疗效和安全性数据的lhrh激动剂 多中心随机临床研究 所有m0 戈舍瑞林或醋酸亮丙瑞林 氟他胺 至少一项 psa 10ng ml gleason评分 7 或前列腺外疾病的放射照相证据 dfs 无病生存率 ecog 美国东部肿瘤协作组 eortc 欧洲癌症研究和治疗组织 lhrh 黄体生成素释放激素 psa 前列腺特异性抗原 rtog 放射治疗协作组 32 42 mcleoddg etal bjuint2005 97 247 254 高危患者术后辅助治疗探索 研究rtog0621 2014ascoposterhighlightssession上发布背景 很多iii期临床研究已经证实前列腺癌根治术后存在精囊侵犯 切缘阳性 囊外侵及或可检测到的psa等不良特征的患者 予辅助放疗能提高患者的pfs和总生存率 但高危的患者3年内存在50 的疾病进展风险 rtog0621是个单组ii期研究 评估在高危的患者中 辅助放疗基础上联合adt和多西他赛是否延长3年的无进展生存期 ffp 入组76名患者 辅助放疗后联合6个月的adt和6个周期的多西他赛化疗 研究主要终点 是否辅助放疗基础上联合adt和多西他赛可延长3年ffp大于70 ffp 3年psa 0 4ng ml 无临床进展或死亡 结果 3年的ffp是71 95 ci 61 81 p value 0 001 且最明显的化疗不良反应是周围神经病变 12名grade2 1名grade3 和发热性中性粒细胞减少 3名 结论 高危患者接受前列腺根治术后辅助放疗基础上联合adt和多西他赛可明显提高患者的ffp 33 42 markhurwitz a oliversartor qiangzhang etal jclinoncol32 2014 suppl abstr5031 辅助内分泌治疗疗程 2014前列腺癌诊断治疗指南推荐根据国外已有的临床研究提示 前列腺癌辅助内分泌治疗的时间最少应为18个月 34 41 中国前列腺癌诊断治疗指南2014 pcsiv 比较高危前列腺癌盆腔放疗联合36个月与18个月雄激素阻断的随机iii期研究结果 35 42 两组基线患者特征分布均衡可比中位年龄71岁 中位psa16ng ml 中位gs8 大部分患者为t2 4中位随访77个月 抗雄治疗包括新辅助 同步和辅助治疗 药物由康士得50mg 月 诺雷得10 8mg每三月 nabida etal jclinoncol2013 31 suppl1 abstr3 pcsiv 比较高危前列腺癌盆腔放疗联合36个月与18个月雄激素阻断的随机iii期研究结果 36 42 nabida etal jclinoncol2013 31 suppl1 abstr3 pcsiv 比较高危前列腺癌盆腔放疗联合36个月与18个月雄激素阻断的随机iii期研究结果 37 42 nabida etal jclinoncol2013 31 suppl1 abstr3 总结 38 42 前列腺癌根治性切除术和外放射治疗后辅助内分泌治疗可改善生存率 降低疾病相关死亡风险等 尤其对于高危前列腺癌患者辅助内分泌治疗主要针对切缘阳性 pt3 pn 及 pt2期伴高危因素的患者辅助内分泌治疗方案主要包括最大限度雄激素阻断 手术或药物去势 抗雄激素多项研究证实 无论辅助根治性手术或外放射治疗 诺雷得是唯一证明可显著改善患者预后 降低疾病相关死亡风险的lhrha多数主张术后或放疗后即刻开始放疗后辅助内分泌治疗建议使用18个月 根治术后辅助内分泌治疗的时间暂无定论 可参考放疗后辅助内分泌的治疗时间 39 52 适应症 前列腺癌 本品适用于可用激素治疗的前列腺癌 乳腺癌 适用于可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌 子宫内膜异位症 缓解症状包括减轻疼痛并减少子宫内膜损伤的大小和数目 用法用量 成人 在腹前壁皮下注射本品3 6mg一支 每28天一次 对肾或肝功能不全者及老年病人不需调整剂量 不良反应 一般反应 罕有发生过敏反应 可能包括过敏样表现 的报告有关节痛 非特异性感觉异常的报告 曾有报道出现皮疹 多为轻度 不需中断治疗即可消退 常见或十分常见的局部反应包括在注射位置上有轻度淤血 男性 潮红 多汗及性欲下降 少有必需中断治疗 偶见乳房触痛 给药初期前列腺癌症病人可能有骨骼疼痛暂时性加重 应对症处理 输尿管梗阻和脊髓压迫的个别病例也曾有报道 lhrh激动剂用于男性可能引起骨密度下降 女性 潮红 多汗及性欲下降 少有必需中断治疗 也曾观察到头痛 情绪变化如抑郁 阴道干燥及乳房大小的变化 在以本品治疗早期 一些妇女出现了不同持续时间和不同程度的阴道出血 通常出现于治疗的第一个月 这种出血可能是雌激素撤退性出血 应可以自动停止 治疗初期乳腺癌的病人会有症状的加剧 应对症处理 罕有伴有骨转移的乳腺癌患者在治疗初期发生高钙血症 极少数妇女在用lhrh类似物治疗期间进入绝经期 停止治疗后月经不恢复 这可能仅为简单的生理变化 禁忌 已知对本品活性成分或其他lhrh类似物 及本品其他任一辅料过敏者禁用 孕期及哺乳期妇女禁用 注意事项 男性 对有发展为输尿管梗阻或脊髓压迫危险的男性病人本品应慎用 而且在治疗的第一个月期间应密切监护病人 男性患者接受lhrh激动剂可观察到糖耐量降低 及可能引起骨密度下降 在预先患有糖尿病患者中 这可能表现为糖尿病或高血糖不能良好控制 因此对血糖应进行监控 女性 妇女使用lhrh激动剂可能引起骨密度下降 对早期乳腺癌治疗2年后 在股骨颈部和腰椎处骨密度分别平均下降6 2 和11 5 而停止治疗1年后可部分恢复到只比基值低3 4 和6 4 该结果只基于有限的资料 在接受本品治疗的子宫内膜异位症的病人中 加入激素替代疗法 每天给予雌激素和孕激素制剂 可以减少骨矿物质丢失和血管舒缩症状 对已知有骨代谢异常的妇女使用本品时应注意 目前尚无用本品治疗良性妇科疾病超过六个月的临床数据 因尚未确定本品在儿童中的安全性和有效性 本品不得用于儿童 诺雷得 3 6mg简明处方资料 诺雷得 10 8mg简明处方资料 40 42 适应症 本品适用于可用激素治疗的前列腺癌 具体如下 1 用于治疗转移性前列腺癌 与手术去势相比 使用诺雷得治疗可获得相似的生存获益 2 作为手术去势治疗的替代选择 用于治疗局部晚期前列腺癌 与抗雄治疗相比 使用诺雷得治疗可获得相似的生存获益 3 在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中 作为放疗的辅助治疗方案 研究表明 患者使用诺雷得治疗之后 无疾病生存期和总生存期得到改善 4 在高危局限性或局部晚期前列腺癌患者中 作为放疗之前的新辅助治疗方案 研究表明 患者使用诺雷得治疗之后 无疾病生存期得到改善 5 在具有疾病进展高度风险的局部晚期前列腺癌患者中 作为根治性前列腺切除术的辅助治疗方案 研究表明 患者使用诺雷得治疗之后 无疾病生存期得到改善 用法用量 成年男性 包括老年人 在腹前壁皮下注射本品10 8mg一支 每12周一次 本品用于肾损伤患者时无需调整用药剂量 本品用于中度肝脏损伤患者时无需调整用药剂量 目前尚没有本品在重度肝功能损伤患者中的药代动力学数据 不良反应 在临床试验中 诺雷得通常具有良好的耐受性 与从其它激素治疗中观察到的结果一样 使用诺雷得治疗的不良反应多是由于其预期的药理学作用所导致的 最常见的不良反应包括热潮红 多汗 性功能障碍 勃起功能减退和注射部位反应 禁忌 已知对本品活性成分或其他gnrh类似物 及本品其他任一辅料过敏者禁用 注意事项 和其他gnrh激动剂类似 初次使用本品会短暂的升高血清睾酮水平 使用诺雷得治疗中已有输尿管梗阻和脊髓压迫孤立病例的报道 在使用gnrh激动剂类似物治疗的患者中 已有超敏反应 抗体形成和急性过敏反应的报道 在接受gnrh激动剂治疗的男性患者中 已有高血糖和患糖尿病风险升高 患心肌梗死 心源性猝死和卒中风险升高的报道 使用gnrh激动剂可能引起骨密度下降 诺雷得治疗前列腺癌患者上市后经验中已经有骨质疏松 骨密度下降和骨折以及情绪变化 包括抑郁 的报道 41 52 康士得 简明处方资料 适应症 1 50mg每日 与促黄体生成素释放激素 lhrh 类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗 2 150mg每日 用于治疗局部晚期 无远处转移的前列腺癌患者 这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗 用法用量 50mg片剂 成人成