肺癌SBRT-与免疫相关进展.ppt

肺癌SBRT与免疫相关进展 北京大学肿瘤医院主任医师 教授 博士生导师朱广迎zgypu Checkmate017 NCT01642004 一线化疗后进展的IV期肺鳞癌Nivo优于多烯紫杉醇 BrahmerJetal NEJM2015 无论PD L1表达水平高低均可观察到OS和PFS获益 August2012Radiotherapy Concurrenttherapy6MV X30Gy 5flivermetastasesIpilimumab3mg kgivq3w3cs GoldenEB etal CancerImmunologyResearch 2013 1 6 365 372 abscopaleffect远隔效应 GoldenEB etal CancerImmunologyResearch 2013 1 6 365 372 markedincreaseinCD8 andTIA 1 细胞毒性颗粒的标志 1 2 3 系统识别 非己 释放细胞因子激活获得性免疫应答 NK细胞释放IFN 增强巨噬细胞毒性和促进树突状细胞成熟 抗原呈递细胞通过释放肿瘤抗原激活T细胞效应 产生获得性免疫 未能清除的非己细胞存活 细胞低水平表达共刺激分子 如B7 1和B7 2 高水平表达协同抑制分子 如B7 H1 即PD L1 通过三种方式 1 突变来减少刺激免疫反应的抗原表达 2 丧失表达NHC I类蛋白 使抗原无法呈递给免疫系统 3 有其他抗原处理途径使抗原无法结合MHC I类分子 JingZhengetal BioMedResearhInternational 2013 TherapiesthatMightAffecttheCancer ImmunityCycle ChenDS MellmanI Oncologymeetsimmunology thecancer immunitycycle J Immunity 2013 39 1 1 10 T细胞免疫的双信号平衡 放疗对内源性免疫系统作用 增加肿瘤微环境中淋巴细胞 通过上调肿瘤抗原表达增强肿瘤识别和杀伤诱导免疫调节途径 细胞因子发挥重要作用 TNF IFN CD8 T细胞和CD4 T细胞浸润和NK1 1 NK细胞CTLA 4 一种细胞毒性CD8 T细胞的负性调节因子 刺激CTL抗肿瘤免疫作用放疗联合CTLA 4拮抗剂显著减少肿瘤浸润淋巴细胞能动性 使其更强作用于肿瘤病灶 JingZhengetal BioMedResearhInternational 2013 放疗对内源性免疫系统作用 肿瘤相关抗原和抗原呈递 CTL和树突状细胞 DCs MHC I类分子和II类分子免疫调节剂 HMGB 1和TLRs调节性T细胞 Treg细胞 JingZhengetal BioMedResearhInternational 2013 放疗 免疫治疗 MichaelB Bernstein etal Perspectives 2016 1 2 3 局部放疗联合GM CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应 RT 3 5Gy 10fGM CSF皮下注射125 g m qdx14d Golden etal LancetOncol2015 16 795 803 18例NSCLC 2例CR 非照射病灶完全消失 2例PR 非照射病灶最大径缩小30 以上 Golden etal LancetOncol2015 16 795 803 局部放疗联合GM CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应 治疗相关毒副反应 Golden etal LancetOncol2015 16 795 803 局部放疗联合GM CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应 发生远隔效应患者预后好 中位OS 20 98个月vs 8 33个月 Golden etal LancetOncol2015 16 795 803 局部放疗联合GM CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应 SBRT联合免疫相关研究 MichaelB Bernstein etal Perspectives 2016 OngoingtrialsofSBRTandimmunotherapy SBRT联合免疫治疗肺癌的临床试验 进行中 1 MurineLewislungcarcinoma LLC C57Bl 6mice A Mousemodel LLCinC57 Bl6 studydesign B Observedtumorgrowthinhibition HeuvelMMVD etal JournalofTranslationalMedicine 2015 13 1 32 32 放疗联合NHS IL2免疫治疗对肿瘤生长抑制作用最明显 放疗与免疫临床前研究 放疗疗效依赖于宿主对IFN I的应答反应 IFNAR1KO IFN receptor 1knockout基因敲除 ByronC Burnette etal CancerRes 2011 71 7 2488 96 2 C57BL 6micemodel 放疗延迟LL C肿瘤生长 消除CTL减慢TGD X rayirradiation 30Gyatdoserateof1 3Gy minLL C Lewislungcarcinoma路易斯肺癌细胞CTL cytotoxicTlymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD tumorgrowthdelay肿瘤生长延迟 YuyaYoshimoto etal PLoSONE2014 9 3 e92572 doi 10 1371 journal pone 0092572 放疗与免疫临床前研究 2 C57BL 6micemodel RadiationdelaysLL CtumorgrowthandCTLA 4antibody mediatedimmunomodulationincreasesTGD YuyaYoshimoto etal PLoSONE2014 9 3 e92572 doi 10 1371 journal pone 0092572 X rayirradiation 30Gyatdoserateof1 3Gy minLL C Lewislungcarcinoma路易斯肺癌细胞CTL cytotoxicTlymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD tumorgrowthdelay肿瘤生长延迟 放疗与免疫临床前研究 3 不同放疗剂量分割方式联合CTLA 4拮抗剂产生远隔效应 放疗与免疫临床前研究 Optimal 8Gyx3f 3 不同放疗剂量分割方式联合CTLA 4拮抗剂产生远隔效应 放疗与免疫临床前研究 4 mRNA 肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长 延长生存LLCtumor Lewislungcarcinoma Bl57 c mRNA basedcancervaccinesRadiation 36Gy 3f MariolaFotin Mleczek etal RadiationOncology2014 9 180 LLC lowimmunogenicandradioresistant 联合治疗后LLC肿瘤中浸润性免疫细胞增加 MariolaFotin Mleczek etal RadiationOncology2014 9 180 1 2 3 第二部分 SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血淋巴细胞亚群比例的变化 病理确诊的NSCLC患者 包括腺癌 鳞癌 大细胞癌等 ECOG评分为0 2分 年龄 18岁 接受胸部单纯放疗 有可测量的病灶 如既往接受过化疗 要求度过骨髓抑制期且复查骨髓功能恢复 肺功能良好 排除免疫系统相关疾病 如系统性红斑狼疮等 排除放疗禁忌 无严重内科合并症 活动性感染或脏器功能不全等 能够理解并签署知情同意书 研究对象 2012年6月至2015年12月 SBRT CFRT 入组标准 33 54页 合并免疫相关性疾病的患者需排除 放疗前7天至放疗结束30天内应用明确影响免疫功能药物者需排除 淋巴细胞亚群检测不在规定时间范围内者需排除 妊娠或哺乳期妇女需排除 曾患恶性肿瘤者需排除 曾接受过胸部放疗者需排除 研究对象 排除标准 34 54页 方案具体步骤说明 首次放疗前0 7天留取外周血 SBRT或者CFRT 末次放疗后0 30天留取外周血 评效 随访和统计分析 研究方法 35 54页 流式细胞术 淋巴细胞亚群 第二部分 SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血淋巴细胞亚群比例的变化 结果 患者特征 表1 结果 SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化 淋巴细胞总数变化 38 54页 结果 SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化 CD3 CD4 T诱导 辅助 39 54页 CD4 CD45RA 幼稚T细胞主要存在于淋巴结副皮质区 等待被APC呈递的抗原激活 照射范围不同SBRT 原发病灶更多Neoantigen释放 更多T细胞活化CFRT 原发病灶 淋巴结引流区淋巴结及淋巴管内的T细胞被杀死 血液循环中的T细胞进行补充淋巴细胞归巢和再循环SBRT 外周血CD4 比例升高CFRT 外周血CD4 比例下降 NakayamaY etal InternMed1995 34 10 959 965 BlomgrenH etal ClinOncol1984 9 4 289 298 结果 SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化 CD3 CD8 T抑制 40 54页 结果 SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化 CD19 B细胞亚群比例变化 43 54页 结果 SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化 CD8 CD28 Ts抑制性T细胞亚群比例变化 46 54页 结果 SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化 CD8 CD28 Tc细胞毒性T细胞亚群比例变化 47 54页 结果 放疗后1月评效 CFRT组1月评效 PR14例 32 60 SD26例 60 50 PD3例 7 00 SBRT组1月评效 PR6例 54 55 SD5例 45 45 PD0例 SBRT组患者 病灶直径缩小程度与与CD3 CD8 亚群比例升高程度呈正相关 pearson相关性0 614 p 0 044 CFRT组患者 病灶直径缩小程度与各项指标变化的相关性均无统计学意义 表1 放疗后1月病灶直径变化 p56 48 54页 第二部分 SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血淋巴细胞亚群比例的变化 结论 NSCLC患者SBRT治疗前后Tc Treg Ts和B细胞比例无显著差异 CFRT治疗显著降低Tc和B细胞比例 升高Ts比例 胸部骨骼照射范围越大 放疗后淋巴细胞总数 Tc和B细胞比例下降越明显 Ts细胞比例升高