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肠粘膜屏障 前言 肠粘膜屏障功能障碍 肠内细菌及内毒素易位是导致全身炎症应答综合征 SIRS 多器官功能障碍综合征 MODS 系统器官衰竭 MSOF 的重要因素 前言 肠屏障功能已成为判断危重病人预后的重要指标 肠道不仅是MODS的靶器官 更是MODS的启动者 因此 对肠屏障功能衰竭的防治研究已成为当前医学领域研究的一个重要课题 肠粘膜屏障的组成肠粘膜屏障的损害肠粘膜屏障损害的机制肠粘膜屏障损害的诊断肠粘膜屏障损害的治疗肠粘膜屏障损害与消化科危重疾病的关系 肠粘膜屏障 一 肠粘膜屏障的组成 肠粘膜屏障 肠道粘膜起到屏障作用 包括生物 机械 化学 免疫屏障 其中最重要的是免疫屏障 肠粘膜屏障 免疫屏障 免疫屏障的结构基础 1 粘膜上皮内及固有层内的免疫组织 粘膜上皮细胞 上皮内淋巴细胞 固有层浆细胞 2 肠壁内淋巴组织 上皮下集合淋巴小结 孤立淋巴小结 肠粘膜屏障 免疫屏障 免疫屏障的作用机制 1 肠壁内存在的淋巴样组织 小肠最丰富 在抗原刺激下 产生局部免疫反应 中和抗原物质 主要是产生大量sIgA 2 sIgA包被细菌 形成抗原抗体复合物 刺激肠道粘液分泌 加速流动 阻止细菌黏附于肠粘膜 使细菌不能从肠内进入肠壁 肠粘膜屏障基础 肠粘膜结构的完整性对维持肠道免疫功能是极其重要的 肠道粘膜结构的破坏是肠粘膜屏障损害的基础 二 肠粘膜屏障损害 肠道是人体最大的消化器官和免疫器官 肠道在维持机体正常营养与免疫功能中起着极其重要的作用 肠道是外科应激反应的中心器官 肠道是人体最大的 贮菌库 某些情况下肠道是细菌及毒素侵入人体的危险通道 对肠道功能的全面认识 肠道 免疫器官 肠道是人体最大的外周免疫器官 肠道黏膜相关的淋巴组织较身体其他组织含有更多的免疫细胞 小肠的肠道相关淋巴网状内皮组织 GALT 是体内最丰富的淋巴样组织 肠道 最大的细菌库 小肠是机体内最大的细菌库肠腔内容物细菌种类达500种以上 肠腔内细菌密度高达1012 g 肠粘膜屏障损害的原因 肠粘膜支持能力下降肠粘膜组织结构和通透性损伤 肠粘膜支持能力下降 肠粘膜支持系统主要包括 肠道细菌生态平衡 合适的营养摄入和健全的免疫系统 任何环节的损伤 均导致肠道黏膜支持系统整体受损 并降低粘膜更新和修复能力 肠粘膜支持能力下降 生物屏障破坏 广谱抗生素的广泛运用 专性厌氧菌占主导地位肠道菌群失调 正常菌群构成的肠道生物屏障的破坏 肠粘膜支持能力下降 机械 化学屏障破坏 长期禁食 长期肠外营养 肠道休眠 肠绒毛萎缩 肠粘膜变薄 粘膜更新修复能力降低 消化液 消化酶分泌减少 肠液化学杀菌能力下降 肠道病菌繁殖 肠粘膜支持能力下降 免疫屏障破坏 第一防线 分泌sIgA形成局部反应第二防线 肠壁或肠系膜淋巴结 肝脾网状内皮系统 免疫受损 侵入的细菌及毒素易于进入循环或其他组织 肠粘膜组织结构和通透性损伤 应激状态 严重创伤 感染 烧伤和休克炎性肠病 放疗 化疗及损伤黏膜药物肠道肿瘤 肠梗阻 肠通透性增加 肠粘膜组织缺血 缺氧肠粘膜结构再灌注损伤 三 肠粘膜屏障损害的机制 肠粘膜屏障损害的机制 粘膜酸中毒 氧自由基 细胞因子炎性介质 中性多核粒细胞的粘附 肠粘膜缺血 缺氧 肠粘膜屏障损害的病理生理 创伤 手术 放疗 化疗 严重感染 重症胰腺炎等应激状态长期进行肠外营养 肠粘膜萎缩 通透性增高 肠粘膜水肿 肠绒毛高度降低 肠系膜血管收缩 血流量减少 并加速细胞调亡 导致肠功能障碍 肠粘膜屏障损害的病理生理 肠功能障碍 肠道的消化和吸收功能丧失肠液大量排出 造成脱水肠粘连细菌和毒素移位 肠梗阻肠源性败血症 多脏器功能衰竭 MOF 肠粘膜屏障损害的后果 肠道细菌繁殖肠道黏膜通透性增加细菌移位 细菌移位 机体应激反应过度或失调 使肠粘膜屏障受损或衰竭 寄生于肠道内的微生物及毒素越过肠粘膜屏障 大量侵入粘膜组织和肠壁 肠系膜淋巴结 门静脉及其他远隔脏器或系统 这一过程称为细菌移位 细菌移位 SIRS MODS MSOF 四 肠粘膜屏障损害的诊断 肠粘膜屏障损害的诊断就是肠道通透性功能的诊断 也是肠道细菌移位的间接诊断 肠粘膜屏障损害的诊断 主要方法就是测定尿乳果糖和甘露醇 L M 比值来判断肠通透性 肠粘膜屏障损害的诊断 肠粘膜屏障损害的诊断 乳果糖的分子量为342 0 92nm 它主要通过小肠粘膜上皮细胞间的紧密连接而吸收 甘露醇的分子量为182 0 67nm 主要通过小肠上皮细胞的细胞膜上的水溶性微空而吸收 肠道粘膜屏障损伤导致上皮细胞间的结构发生改变而使通透性增加 造成乳果糖的吸收量增加 细胞膜途径吸收的甘露醇的吸收量无大的变化 二者在小肠代谢 不吸收入血而从尿中排出 尿中乳果糖和甘露醇比值 L M 升高 采用电化学高效液相色谱法进行检测 文献报告北京协和医院测定的正常比值 L M 为 0 021 0 0016 肠粘膜屏障损害的诊断 五 肠粘膜屏障损害的治疗 对肠粘膜屏障损害和衰竭应注意防重于治 一旦发生大量细菌移位 很难阻断由活性物质激活的一系列连锁反应 肠粘膜屏障损害的治疗 一般措施抗氧化剂抗内毒素单克隆抗体抗炎性介质调整肠道菌群营养支持 加强免疫屏障中药治疗 一般措施 补充血容量 抗休克 纠正酸中毒抗感染全身抗感染选择性肠道去污增加氧输送量 抗氧化剂 阻断氧自由基的产生 别嘌呤醇 氧嘌呤醇氧化物清除剂 白蛋白 超氧化物岐化酶内源性抗氧化剂增强剂 抗内毒素单克隆抗体 HA 1A 抗炎性介质 TNF单克隆抗体血小板激活因子拮抗剂 调整肠道菌群 补充益生菌补充益生元 是一种不被宿主消化的食物成分 能选择性刺激一种或几种结肠内常住菌的活性或生长繁殖 起着增进宿主健康的作用 如双歧因子 各种寡聚糖 常见的有乳果糖 蔗糖寡聚糖和棉子寡聚糖及寡聚麦芽糖 只能被人体少数几种细菌利用 可以起益生菌同样效果 促进益生菌生长 抑制有害菌达到调整肠道微生态平衡的目的 补充合生素 二者合并使用的制剂 营养支持 纠正营养不良早期由肠外营养向肠内营养过渡特殊营养物质运用 纠正营养不良 胃肠道免疫功能很大程度上依赖于营养状况 纠正蛋白质 热量营养不良 PEM 可改善免疫功能 早期由肠外营养向肠内营养过渡 在肠道功能允许时 仅给与肠内营养 EN 避免长期肠外营养 PN 引起肠粘膜屏障损害与细菌 毒素移位 特殊营养物质运用 特殊的营养支持方法和营养素可调节胃肠道免疫反应 改善免疫力 特殊的营养物质 谷氨酰胺生长激素其他营养物质微生态营养免疫 谷氨酰胺 Gln 血浆中含量最高的氨基酸既为氨基酸 蛋白质 核酸合成提供氮源 又能氧化释放能量 谷氨酰胺 Gln 肠粘膜细胞及其他快速复制的细胞的主要能量来源是Gln 而非葡萄糖 肠道是Gln最主要的消耗器官 Gln是免疫细胞的重要能量来源 特别是淋巴细胞和巨嗜细胞 谷氨酰胺 Gln 肠粘膜细胞本身无法合成和储存Gln正常情况下饮食提供少量外源性GlnGln主要依靠肌肉和肺泡内源性合成创伤 感染后的高分解状态 使Gln不足 与前者的严重程度成正比 Gln不足一方面导致肌肉蛋白质 热量营养不良 另一方面导致肠粘膜和免疫细胞饥饿 肠粘膜屏障破坏 甚至衰竭 免疫细胞和免疫球蛋白合成受损 出现细菌移位 补充谷氨酰胺双肽的有益作用 明显增加肠道黏膜的屏障作用 减少细菌移位 增强内源性抗氧化剂谷胱甘肽的组织水平 改善氮平衡 降低严重感染的并发症 补充谷氨酰胺的有益作用 维持骨骼肌细胞内的Gln浓度增加氮潴留 刺激蛋白质合成增强PN过程中肠粘膜的细胞构成增强化疗 放疗和脓毒症后粘膜修复降低化疗放疗后菌血症的发生和改善生存减轻PN或肠内要素饮食时的胰腺萎缩和肝脂肪沉积增强PN过程中肠道免疫功能维持化疗 脓毒症和中毒性肝损害后组织中的谷胱甘肽水平刺激正常和炎性小肠对水 钠和氯的转运促进乙酚水杨酸致胃粘膜损害后的愈合 生长激素 生长激素能显著降低腹腔感染患者的肠粘膜通透性 加用生长激素治疗的患者肠粘膜通透性随治疗进程迅速下降 按常规治疗的患者肠粘膜通透性仍维持较高水平 生长激素 胃肠道粘膜广泛存在生长激素受体 是生长激素在肠道发挥作用的物质基础 动物实验证实 生长激素可以增加小鼠肠粘膜的厚度和绒毛高度 减少单个绒毛内的 细胞 肠道绒毛中的一种退化性细胞 不再具有吸收功能 其数量增加说明绒毛的活力较差 数目 因此 生长激素与生长激素受体结合 促进肠道粘膜细胞对谷氨酰胺的利用 增加蛋白合成 促进肠粘膜修复 从而降低肠粘膜通透性是有其组织结构基础的 其他营养物质 精氨酸牛磺酸 脂肪酸 精氨酸 精氨酸具有营养及免疫调节双重作用刺激部分激素的强有力的促分泌素 增加胶原合成和伤口愈合 微生态营养免疫 肠内营养中除常用营养素外 补充免疫刺激和对肠粘膜有营养维护作用的营养素 如谷氨酰胺 精氨酸 磷脂 不饱和脂肪酸 有助于重建肠粘膜屏障 保护其完整性 减少肠腔内致病菌的侵袭 补充益生菌重点在于肠内营养补充 中药治疗 大黄对肠粘膜屏障保护作用大黄能促进肠粘膜内杯状细胞大量增生 增加肠腔内粘液的分泌 保护肠粘膜 内毒素模型的生化检查结果表明 大黄对肠道 肝脏和血浆中的氧自由基有明显清除作用 大黄能保护肠粘膜的完整性 具有防止或修复粘膜损伤的功能 病理形态学观察亦证实大黄可保护肠上皮细胞免受损伤 保护细胞问紧密连接 维持细胞结构的完整 这可能是大黄保护肠粘膜完整性的基础 中药治疗 川芎嗪能保护失血性休克再灌注后肠粘膜屏障功能 作用机理可能与其清除体内氧自由基 提高一氧化氮水平及阻抑炎性介质作用有关 中药治疗 早期中药干预对肠粘膜屏障具有保护作用 承气方剂在治疗 时能保持肠组织完整性 维持正常的肠道运动 改善肠上皮细胞的功能 承气方剂和谷氨酰胺一样具有增强细胞代谢和修复组织作用 川芎嗪注射液作用于肠管和大网膜毛细血管网 使微血管开放 血管内静脉压下降 组织间液沿压力梯度回流入血 减轻粘连肠管的水肿 缓解肠腔狭窄 同时可以抗血小板凝聚 有效疏通微循环 使血流加速 回流增加 更有利于减轻肠管肿胀 大黄也能通过活血化瘀作用改善胃肠粘膜血流灌注 对缓解胃肠粘膜缺血缺氧有重要作用 六 肠粘膜屏障损害与消化科危重疾病的关系 重视肠道衰竭在重症急性胰腺炎发病中的作用 1 急性胰腺炎与肠粘膜屏障损害 1 急性胰腺炎与肠粘膜屏障损害 后小肠上皮细胞间紧密连接遭到破坏 直观地反映出肠粘膜机械屏障的损伤情况 后24 即已发生腹腔脏器的细菌移位 其中肠系膜淋巴结 MLN 移位率达到100 说明 是 时细菌移位的重要途径之一 大肠杆菌产生的内毒素能够较细菌本身更早地穿透肠上皮进入血循环 肠源性内毒素血症一方面促使炎症介质大量释放 进一步损害肠屏障 形成恶性循环 一方面引起多种炎症介质的连锁反应 是导致 初期发生全身炎症反应综合征和脓毒症的重要原因 中华实验外科杂志2000年9月第17卷第5期471 急性胰腺炎与肠粘膜屏障损害 时肠道衰竭的直接影响 为肠道细菌移居至胰腺坏死组织而导致感染 间接作用的意义也极为重要 即肠道细菌内毒素进入体循环后 进一步刺激已活化的单核和巨噬细胞 释放过量的细胞因子和炎性介质 促使全身炎症反应综合征的发生 对胰腺等脏器构成 第二次打击 诱发和加重多脏器功能衰竭 急性胰腺炎与肠粘膜屏障损害 预防 并发肠道衰竭 1 尽早恢复肠道动力 纠正循环动力紊乱 改善肠道血液供应 这是治疗基本点 口服生大黄制剂 硫酸镁 乳果糖及腹部外敷皮硝等促进肠道动力 减轻肠壁水肿 2 调节肠道菌群 改善宿主肠道微生态平衡 补充寡糖类前生物制剂和有益菌制剂 急性胰腺炎与肠粘膜屏障损害 3 选择性肠道去污 以硫酸多黏菌素 两性霉素 和诺氟沙星为主的 方案能显著降低 患者胰腺坏死组织感染发生率 降低患者死亡率 4 尽早实施肠内营养 时肠道动力的恢复程度直接影响肠内营养的实施 5 补充外源性生长因子和代谢必需物质 生长激素和谷氨酰胺具有显著的下调肠黏膜上皮细胞凋亡 抑制炎性因子产生 调节肠道局部免疫功能 降低细菌移居等作用 中华消化杂志2002年1月第22卷第1期5 急性肝功能衰竭与肠粘膜屏障损害 急性肝衰时可发生肠粘膜淤血 水肿 糜烂 肠粘膜及其血管通透性增加 大量内毒素经门静脉或淋巴管人血 从而产生肠源性内毒素血症 此外 急性肝衰时枯否细胞清除功能受到抑制 胆汁排泄受阻 肠道内胆盐减少也有利于内毒素吸收而促迸肠源性内毒素血症形成 急性肝功能衰竭与肠粘膜屏障损害 急性肝功能衰竭时肠粘膜屏障损害发生机制与严重的肠源性内毒素血症及其介导的组胺增多有关 大黄对急性肝衰时肠粘膜屏障损伤有一定防治作用 中国病理生理杂志1999 15 10 9